PKPD基础的Calaspargase Pegol在肝细胞癌中临床前活性的转化模型

《European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics》：PKPD-Based Translational Modeling of Calaspargase Pegol Preclinical Activity in Hepatocellular Carcinoma

　　

背景与目的 Calaspargase pegol（CalPEG）是L-天冬酰胺酶（L-Asp）的聚乙二醇化（PEGylated）偶联物，一种天冬酰胺特异性酶，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为多药化疗方案的一部分，用于治疗儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病（ALL）。尽管CalPEG是儿童ALL的既定有效治疗药物，但其在实体瘤中的潜力仍未充分探索。近期报告表明，L-Asp可能对某些侵袭性实体瘤（包括肝细胞癌（HCC））也具有治疗潜力。为探究这一潜力，研究人员采用模型引导的药物开发（MIDD）方法整合临床和临床前数据，这是促进临床前数据向临床数据转化的最合适工具之一。本研究探索了药代动力学/药效学肿瘤生长抑制（PKPD TGI）建模的潜力，以最大化利用体内临床前数据和ALL患者的PK数据，将临床前观察到的抗肿瘤活性转化为临床疗效。方法 研究人员开发了一个PKPD TGI模型，该模型描述了与HCC相关的临床前高甲基化异种移植小鼠模型中肿瘤体积（TVs）随时间的变化。通过将小鼠中开发的TGI结构模型与CalPEG的人体PK模型连接，实现了PKPD TGI模型向人类的转化。该模型基于从儿童和成人ALL患者获得的PK数据（即血浆天冬酰胺酶活性（PAA））开发，并用于预测CalPEG在成人HCC患者中的TGI曲线。结果 所开发的PKPD TGI模型充分描述了荷瘤（TB）小鼠中TV随时间的变化曲线，并量化了TB小鼠中PAA与TGI之间的PKPD关系。小鼠TGI结构模型与预测的人类PK参数相连，该人体PKPD TGI模型用于进行模拟，并预测CalPEG在不同剂量/方案下对HCC患者的抗肿瘤活性。结论 结果表明，PKPD TGI建模可用于构建临床前到临床的转化框架，以预测HCC患者的暴露-反应关系，并为实体瘤的剂量策略或试验设计提供信息。

**研究背景**
肝细胞癌（HCC）是一种侵袭性实体瘤，现有治疗手段有限。L-天冬酰胺酶（L-Asparaginase, L-ASNase）通过水解非必需氨基酸天冬酰胺（Asn）为天冬氨酸和氨，耗竭循环Asn，从而选择性诱导缺乏天冬酰胺合成酶（ASNS）表达的肿瘤细胞凋亡。该酶是儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的基础治疗药物，但因其高毒性（包括超敏反应、胰腺炎、肝毒性、凝血病和神经毒性）限制了在实体瘤中的应用。近年来，研究发现L-ASNase对某些侵袭性实体瘤（包括HCC）可能具有治疗潜力，尤其是ASNS启动子高甲基化的HCC细胞系对CalPEG（Calaspargase pegol，一种L-ASNase的聚乙二醇化稳定制剂）体外反应最敏感。体内研究显示，在携带ASNS启动子高甲基化HCC细胞系（JHH5）异种移植模型的小鼠中，CalPEG治疗呈剂量依赖性抑制肿瘤生长，并在高剂量下导致肿瘤消退。然而，目前缺乏从临床前到临床的定量转化框架，以预测CalPEG在HCC患者中的暴露-反应关系。为此，研究人员采用模型引导的药物开发（MIDD）方法，利用药代动力学/药效学肿瘤生长抑制（PKPD TGI）建模整合临床前数据和ALL患者PK数据，旨在预测CalPEG在HCC中的疗效，优化临床剂量策略及试验设计。该论文发表于《European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics》。

**关键技术方法**
研究人员主要采用以下关键技术方法：1）PKPD TGI建模：基于非线性混合效应建模（NONMEM^? 7.4.4软件，ICON Development Solutions）构建半机制TGI模型，描述小鼠JHH5异种移植模型中肿瘤体积（TV）随时间的变化；2）人口PK模型：利用已有基于ALL患者（年龄1-73岁）PAA数据开发的两室模型，预测HCC患者的PAA暴露；3）可视化预测检验（VPC）：评估模型对新观察数据的预测能力；4）模拟与剂量预测：通过连接小鼠TGI结构模型与人体人口PK模型，模拟成人HCC患者（样本队列：基于NIH报告的典型体表面积，男性2.05 m²、女性1.81 m²，年龄55岁）在不同剂量方案下的TGI曲线，以确定有效剂量。

**研究结果**
**3.1 未荷瘤与荷瘤雌性BALB/c裸鼠的PK分析**：已有基于小鼠PK数据（344个样本，剂量6-300 IU/kg）构建的PAA模型（一室模型，非线性Michaelis–Menten消除，间接响应描述时间依赖性）被用于预测JHH5实验中的PAA。外部VPC显示模型正确预测新观察值，无需进一步开发。
**3.2 体内疗效数据的PKPD TGI建模**：采用半机制TGI模型（指数生长+线性生长阶段）同时拟合对照组和治疗组数据。最终采用线性浓度效应关系（斜率slp）及三转室延迟模型（τ=41.1 h）。随机效应（个体间变异IIV）添加至基线TV（w0）、slp和kg。模型拟合良好（GOF图显示预测与观察一致，无显著偏差），VPC按剂量分层显示观察值均匀分布在预测中位数周围。
**3.3 人PKPD转化**：利用ALL患者人口PK模型预测HCC患者PAA（假设PK相似）。模拟结果显示，在男性患者中（BSA 2.05 m²，55岁），Q3W（每3周一次）给药方案下，750 IU/m²（第5次给药后）、1000 IU/m²（第3次给药后）和1250 IU/m²（第2-3次给药后）可达到完全肿瘤消退（TV较基线降低90%）。女性暴露略高，达标时间更早。预测的临床有效剂量与基于PK匹配的人等效剂量（20 IU/kg小鼠~750 IU/m² Q3W等）一致。

**讨论部分总结**：研究发现HCC中ASNS启动子高甲基化亚群对CalPEG敏感，但JHH5模型不代表全部HCC人群。模型假设小鼠与患者生长特性、效力和PKPD关系相似，但实际TV倍增时间（TVDT）差异巨大（小鼠~2.17天 vs 患者~120-150天），且未考虑肿瘤转移、免疫异质性和耐药性。模拟显示稳态在9-12周达到，剂量>750 IU/m²可致完全消退，但需权衡剂量限制性毒性。未来可通过增加频率或剂量递增方案缩短达标时间。

**结论部分翻译**：所开发的PKPD TGI模型充分描述了临床前与HCC相关的高甲基化异种移植模型中TV随时间的变化曲线。该TGI模型用于量化小鼠中PAA与TGI之间的PKPD关系。随后，通过将小鼠TGI结构模型与人体人口PK模型连接，构建了人体PKPD TGI模型。该人体PKPD TGI模型用于进行模拟，并预测CalPEG在HCC患者中不同剂量/方案下的抗肿瘤活性。本工作充分说明如何将遗留临床数据与新生成的临床前数据整合到PKPD TGI模型中，以构建临床前到临床的转化框架，从而预测新考虑适应症中的暴露-反应关系。此外，本文介绍的转化建模工作也可用于预测联合治疗情况下的临床反应，以及暴露-安全关系的定量预测。