对于[177Lu]Lu-PSMA-617放射性药物治疗的结果驱动剂量测定优化：单时间点剂量测定优化的概念验证

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Outcome-driven dosimetry optimization for [177Lu]Lu-PSMA-617 radiopharmaceutical therapy: proof of concept on single time point dosimetry optimization

　　

摘要
目的：在放射性药物治疗（radiopharmaceutical therapy, RPT）中，内照射剂量测定传统上优先考虑由物理剂量准确性驱动的 methodological optimization。然而，即使是推荐的多时间点（multiple-time-point, MTP）剂量测定，仍然受到有限采样方案、药代动力学和曲线拟合模型假设相关的不确定性的影响。在患有转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）并接受[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 RPT治疗的患者中，研究人员探索了一种结果驱动的剂量测定优化策略，通过比较MTP和单时间点（single-time-point, STP）剂量测定，并基于治疗结果为H?nscheid近似确定最佳时间点（time-points, TPs）。

方法：回顾性分析了50名患者的临床和影像数据。根据CTCAE v5.0和PCWG3监测短暂的治疗紧急不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）和前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）反应。计算了危险器官和全身肿瘤的周期水平平均吸收剂量（MTPDtox，以及基于注射后1、2、3天的单次SPECT采集的1d-STPDtox、2d-STPDtox、3d-STPDtox）。此外，还推导了全身肿瘤的累积吸收剂量（STPDcum和MTPDcum）。

结果：骨髓STP剂量测定与贫血分级显著相关（1d-STPDtox: Spearman’s ρ=0.35; 2d-STPDtox: Spearman’s ρ=0.41; 3d-STPDtox: Spearman’s ρ=0.46; 所有p_adj<0.001），与MTPDtox一致（Spearman’s ρ=0.43, p<0.001）。Williams' F检验证实，在任何TP上，STPDtox与MTPDtox导出的相关性的相关强度均无显著差异。对于PSA反应，MTPDcum（Spearman’s ρ=-0.26, p_adj<0.05）和STPDcum（1d-和2d-STPDcum: Spearman’s ρ=-0.34, p_adj<0.001）均显示出显著相关性，且STPDcum与MTPDcum导出的相关性之间无统计学显著差异。

结论：基于H?nscheid的STP剂量测定的结果驱动TP选择与基于物理的选择在注射后2天内趋于一致，临床驱动的方法为剂量测定开发提供了替代和补充策略，并可能促进其向临床实践的转化。

**论文解读：基于治疗结果的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617放射性药物剂量测定优化——单时间点剂量测定的概念验证**

**研究背景与问题**

在放射性药物治疗（radiopharmaceutical therapy, RPT）中，内照射剂量测定是评估靶病灶和危险器官（organs at risk, OARs）辐射暴露的关键工具。传统上，剂量测定被视为物理概念，其发展主要围绕物理剂量准确性的提升，包括优化定量SPECT重建、曲线拟合法开发、药代动力学建模创新以及深度学习等高级算法。然而，临床实践中剂量测定的核心目的并非方法论的完美，而是优化治疗结果。欧盟理事会指令2013/59/EURATOM要求对靶体积的照射进行个体化计划和验证，并保护非靶组织，这促使剂量测定从纯粹物理准确性转向以治疗结果为导向。

多时间点（multiple-time-point, MTP）剂量测定虽常作为参考框架，但其应用受限于重复成像的物流负担、患者依从性差以及数据处理资源密集。此外，缺乏标准化、稳健且适用于不同患者、器官或放射性药物的可拟合药代动力学模型，导致因有限采样和过度简化的群体假设而产生不准确性。为应对这些挑战，简化剂量测定方法旨在通过减少采集时间点（time-points, TPs）来改善临床可行性，例如单时间点（single-time-point, STP）剂量测定。STP在多项研究中显示出可接受的物理准确性，但仍对成像TP的选择敏感，可能引入与MTP相比的剂量估计偏差。尽管已有研究证明剂量测定剂量与治疗结果之间的临床关联（如肿瘤吸收剂量在PSA反应组间存在显著差异，以及2-TPs方法可有效监测血液学安全性），但在如何确定STP剂量测定的最佳TP以最大化临床效用方面尚无共识。现有方法主要强调方法学准确性，而将治疗结果信息整合进剂量测定方案设计的工作仍然有限，这凸显了探索结果驱动策略以优化简化剂量测定工作流程的必要性。

本研究聚焦于接受[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 RPT治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）患者。此前研究已表明STP剂量测定与治疗结果的相关性与MTP剂量测定相当，但STP剂量测定的最佳TP识别——特别是关于其将STP驱动的吸收剂量估计与治疗结果关联的能力——仍未得到充分探索。因此，本研究旨在通过评估来自最佳定时STP成像的吸收剂量估计能否有效与治疗结果相关，来探索结果驱动剂量测定优化的概念验证方法，从而直接将通过最佳STP计算的吸收剂量与治疗结果联系起来。

**研究概述与主要结论**

研究人员回顾性分析了50名mCRPC患者的临床和影像数据（队列来源：瑞士伯尔尼大学医院Inselspital核医学科，2019年9月至2022年12月）。通过比较MTP剂量测定和不同SPECT采集时间点的STP剂量测定（基于H?nscheid近似），并评估其与治疗毒性（贫血等级）和疗效（PSA下降率）的相关性，来确定最佳成像TP。主要结论包括：（1）骨髓STP剂量测定与贫血等级显著正相关（3d-STPDtox相关性最强，Spearman’s ρ=0.46），且其相关强度与MTP剂量测定无统计学差异；（2）肿瘤累积STP剂量测定（1d-和2d-STPDcum）与PSA下降率显著负相关（Spearman’s ρ=-0.34），其相关强度也与MTP剂量测定相当；（3）结果驱动的STP剂量测定最佳TP选择（注射后2天内）与基于物理准确性的选择趋于一致，表明注射后2天内的H?nscheid近似可作为一种兼顾物理准确性和临床相关性的实用折中方案。该论文发表在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》。

**关键技术方法概述**

本研究为回顾性单中心研究，样本队列包括50名mCRPC患者。主要技术方法包括：使用Hermia Voxel Dosimetry软件（Hermes Medical Solutions）进行MTP剂量测定（≥3次SPECT/CT扫描，进行体素级时间-活度曲线拟合）和STP剂量测定（利用内置H?nscheid近似，基于单次SPECT/CT采集）。器官分割采用深度学习方法：OARs（肾脏、肝脏、脾脏、全身骨骼）通过TotalSegmentator自动分割；全身肿瘤和骨髓基于治疗前PSMA-PET/CT图像采用半自动全局阈值法分割，并利用LIFEx软件进行半自动优化以减轻部分容积效应。毒性评估按CTCAE v5.0标准记录贫血、白细胞减少和血小板减少等级；PSA反应按PCWG3标准定义为PSA下降≥50%。统计分析采用Spearman相关性检验和Williams' F检验比较相关强度。

**研究结果**

**患者特征与治疗结果**：50名患者（中位年龄70岁）共接受181个治疗周期。81个周期有MTP剂量测定数据（≥3次SPECT/CT）。PSA反应方面，77.55%的患者在第一周期后出现PSA下降，48.72%在第二周期后达到良好PSA反应（下降≥50%）。未观察到4级或以上血液学、肝脏或肾脏毒性。

**剂量测定与最佳时间点识别：毒性驱动**：骨髓STP剂量测定（1d-, 2d-, 3d-STPDtox）均与贫血等级显著正相关（所有p_adj<0.001），其中3d-STPDtox相关性最强（Spearman’s ρ=0.46）。MTPDtox也与贫血等级显著相关（Spearman’s ρ=0.43, p<0.001）。Williams' F检验显示，各TP上STPDtox与MTPDtox导出相关性的强度无显著差异。此外，STPDtox与MTPDtox之间的方法间相关系数在1d时最高（r=0.79），但2d和3d时分别为0.59和0.61。

**剂量测定与最佳时间点识别：反应驱动**：根据U检验，1d-STPDcum和2d-STPDcum（均p_adj<0.001）以及MTPDcum（p<0.01）在PSA下降≥50%和<50%的亚组间均存在显著差异，而3d-STPDcum无显著差异。Spearman相关分析显示，1d-STPDcum和2d-STPDcum与PSA下降率呈显著负相关（均Spearman’s ρ=-0.34, p_adj<0.001），MTPDcum也呈显著负相关（Spearman’s ρ=-0.26, p_adj<0.05）。Williams' F检验再次表明，各TP上STPDcum与MTPDcum导出相关性的强度无显著差异。方法间相关系数r=0.50-0.56。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本研究将结果驱动剂量测定定位为一种补充性评估框架，而非取代物理驱动准确性优化的努力。结果证明，STP剂量测定在注射后2天内可捕获与MTP相当的毒性和疗效剂量-反应信息，同时保持临床可行性。这一发现与既往研究一致——正常器官剂量测定最佳在注射后2天内，而肿瘤剂量测定可能受益于更晚的扫描（但为结果最大化，2天可作为平衡点）。局限性包括回顾性设计、样本量较小、后期周期样本减少、分割方法的系统不确定性、患者间相关性以及混杂因素（如既往治疗、肿瘤微环境异质性）的影响。剂量-毒性相关性仅限于血液学终点，长期肾或肝毒性需进一步评估。

研究结论部分翻译：超越方法学优化，本研究通过将剂量测定不仅视为对潜在物理量的估计，而且视为一种其价值最终由临床效用定义的操作工具，参与了测量理论中长期存在的辩论。从概念验证的结果驱动视角出发，通过将骨髓剂量测定与血液学毒性、肿瘤剂量测定与PSA下降率联系起来，研究人员证明注射后2天内的H?nscheid近似作为一种实用的临床折中方案得以出现，在基于物理的准确性与临床相关性之间取得平衡。将所提出的结果驱动剂量测定策略整合到常规实践中，可推进个体化剂量测定，并促进其在放射性药物治疗中的更广泛应用。