综述：胃癌全胃切除术后口服维生素B12：证据图谱

《Gastric Cancer》：Oral vitamin B?? after total gastrectomy for gastric cancer: mapping the evidence

　　

背景：接受全胃切除术的患者失去了产生内因子（intrinsic factor）的能力，需要终身补充治疗以预防维生素B₁₂缺乏症。虽然口服B₁₂已成为肠道外治疗（parenteral therapy）的潜在替代方案，但数据仍然有限，且大多数临床医生仍偏好肌肉注射。本范围综述（scoping review）旨在描绘胃癌全胃切除术后口服维生素B₁₂补充治疗（oral vitamin B₁₂ supplementation）在疗效、安全性和实施方面的现有证据。方法：研究人员纳入了报告全胃切除术后口服维生素B₁₂补充治疗结局的同行评审研究。在科学数据库中进行了系统性文献检索，纳入了截至2025年11月发表的文章。对纳入文章的参考文献列表进行了人工筛选。提取的数据以叙述性方式综合。本综述按照PRISMA-ScR（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews）指南进行。结果：纳入七项研究（n?=?449，包括310名接受口服B₁₂的患者）。大多数研究使用甲钴胺（mecobalamin），每日剂量为500–1500?μg。口服B₁₂持续使血清水平正常化并缓解了大多数患者的症状。比较研究显示，在生化反应方面，口服补充治疗不劣于肠道外治疗。然而，症状监测不一致，随访持续时间普遍较短（12制剂的异质性进一步限制了研究间的可比性。结论：口服B₁₂似乎是全胃切除术后可行的补充途径，但现有证据受异质性、临床结局报告不足以及缺乏长期随访的限制。需要采用标准化结局指标的高质量试验。

**Introduction**

维生素B₁₂（cobalamin，钴胺素）是一种水溶性维生素，在DNA和红细胞的合成以及神经功能调节中发挥重要作用。它仅由微生物合成，必须从饮食中获取，主要来源是动物性产品。在健康患者中，摄入的维生素B₁₂经历复杂的吸收过程，该过程发生在肠道的不同部位。最初，维生素B₁₂与唾液腺分泌的结合蛋白haptocorrin结合。到达小肠后，B₁₂-haptocorrin复合物被胰腺酶降解，使维生素B₁₂与胃壁细胞分泌的内因子（intrinsic factor，Castle factor）结合。通过受体介导的内吞作用（receptor-mediated endocytosis）被远端回肠黏膜吸收后，钴胺素与转钴胺素II（transcobalamin II）结合出现在门脉循环中。该过程中任何成分的失调或功能障碍都可能损害维生素B₁₂的吸收，导致缺乏及相关临床症状。

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，每年新发病例超过一百万。由于疾病早期无症状，相当大比例的患者在晚期才被诊断。预后仍然较差，仅30%的患者在诊断后存活5年。如果可行，患者通常接受手术治疗，全胃切除术（total gastrectomy，TG）适用于IB-III期疾病患者。根据肿瘤位置和范围，也可进行远端、次全或近端胃切除术；然而，只有全胃切除术消除内因子的产生，从而独特地使患者易患维生素B₁₂缺乏症。虽然全胃切除术可能具有治愈性，但它与生活质量下降和多种健康相关后果相关。其中之一是内因子产生的丧失，导致维生素B₁₂缺乏症及随后的巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia），除非通过补充治疗充分满足B₁₂需求。

当前指南建议在胃切除术后患者中至少每六个月监测血清维生素B₁₂水平，并根据当地关于给药途径的实践进行。频率和剂量应个体化调整，以维持浓度在参考范围内。胃切除术后维生素B₁₂补充治疗的临床实践在国际上也存在差异，尤其是在给药途径和监测间隔方面。虽然没有通用建议，但大多数临床方案倾向于肌肉注射，通常起始剂量为每周1000 μg，持续5周，随后每月注射一次，共三个月，之后每三个月监测一次。尽管肌肉注射补充治疗仍是最广泛使用的方法，但已探索了替代途径。口服维生素B₁₂补充治疗已成为一种潜在的有效选择，尤其对于无法耐受或无法进行肌肉注射的患者。初步数据表明，尽管缺乏内因子，高剂量B₁₂的被动吸收可能足以维持足够的血清水平。然而，关于全胃切除术后口服补充治疗的长期疗效和安全性的文献仍存在显著空白。因此，需要进一步研究以确认其作为肌肉注射途径替代方案的可行性，并为胃切除术后护理建立基于证据的指南。

在本范围综述中，研究人员旨在识别并描述评估全胃切除术后口服维生素B₁₂补充治疗的现有研究，特别关注剂量方案、临床和生化结局以及随访持续时间。通过综合现有数据，研究人员试图确定口服钴胺素是否可被视为临床实践中肠道外给药（parenteral administration）的可靠、基于证据的替代方案。

**Materials and methods**

**Protocol and registration** 本范围综述按照PRISMA-ScR指南进行。协议未进行前瞻性注册。

**Eligibility criteria** 主要纳入标准是评估成年全胃切除术后患者口服维生素B₁₂补充治疗，无论比较对象或临床背景如何。如果研究报告了与口服B₁₂给药的有效性、生化反应或临床结局相关的结果，则被纳入。如果文章仅关注次全胃切除术、胃旁路术、仅涉及肠道外补充治疗，或缺乏对口服B₁₂给药作为独立干预措施的评估，则被排除。

**Search methodology** 于2025年11月24日进行了文献检索，纳入了截至2025年11月24日以英文或波兰文发表的研究。检索了以下数据库：PubMed、Cochrane Library、Embase、ClinicalTrials.gov 和国际临床试验注册平台（International Clinical Trials Registry Platform，ICTRP）。检索策略包括关键词：(((B12) or (cobalamin) or (mecobalamin) or (methylcobalamin)) and ((gastrectomy) or (total gastrectomy)))。虽然路线特定术语（例如“oral”、“enteral”）未包含在主要检索字符串中，但所有识别的记录均经过人工筛选，以确定报告口服维生素B₁₂补充治疗结局的研究。

**Study selection** 根据资格标准检索和评估文章。研究选择由两名独立研究人员通过标题和摘要筛选进行，随后根据预先设定的纳入和排除标准进行全文评估。若存在分歧，则通过协商决定文章是否应被纳入。

**Data charting and extraction** 对于每项纳入的研究，提取以下数据：作者、年份、研究设计、接受口服维生素B₁₂的患者人数、补充治疗的形式和剂量、随访持续时间、主要临床和生化结局，以及相关方法学评注。数据由两名审稿人独立收集，使用Microsoft Excel（版本2021）进行图表化，对照全文来源进行人工验证，并汇总在表1中用于比较和综合。

**Critical appraisal** 根据PRISMA-ScR指南，未应用正式偏倚风险或质量评估工具。尽管未应用正式偏倚风险工具，但进行了结构化叙述性批判性评估以支持对证据的解释。该评估包括对所有纳入研究的关键方法学局限性的评估，例如主要为非随机或回顾性设计、样本量小、缺乏标准化结局指标、维生素B₁₂缺乏症定义不一致，以及剂量方案和补充方案存在显著变异。重要的是，几乎所有研究均在东亚背景下进行，其临床随访结构、饮食模式和胃切除术后护理路径与西方实践不同，进一步限制了外部有效性和普遍性。报告质量不一致，经常遗漏症状评估、生活质量测量、依从性数据以及关于所施用口服B₁₂确切形式的详细信息。随访持续时间普遍较短，仅有两项研究提供了≥12个月的观察。这些方法学和背景局限性引入了显著的偏倚风险，并限制了可用证据的强度和适用性，因此在综合和解释本范围综述的结果时考虑了这些因素。纳入研究的关键方法学局限性在表1中进行了描述性总结。

**Data synthesis** 鉴于研究设计、患者群体和结局的异质性，未进行定量综合或荟萃分析。相反，进行了叙述性综合。主要研究特征、干预措施和结局在结构化比较表中总结。识别了重复出现的主题和发现，并讨论了方法学局限性以支持解释。证据被映射以突出共识领域和当前文献中的空白，为未来方向提供信息。

**Results**

**Selection of sources of evidence** 初始检索产生了2266条记录。去除重复后，筛选了1664个标题和摘要。其中，评估了16篇全文文章的合格性。在全文阶段排除的主要原因包括：关注次全胃切除术、仅使用肠道外补充治疗，以及缺乏临床结局。不允许对服用口服B₁₂补充治疗的患者进行单独分析的研究也被排除。检索确定了7项符合资格标准并纳入分析的研究。选择过程如图1（PRISMA-ScR流程图）所示。

**Characteristics of sources of evidence** 纳入了七项研究：三项回顾性对照研究、一项随机对照试验、一项前瞻性对照研究、一项前瞻性观察性研究和一项回顾性病例系列，研究时间范围从2000年至2025年。样本量从26到133名患者不等，其中Aoyama等人的研究纳入接受口服维生素B₁₂的参与者人数最多（n=74）。大多数研究每日施用甲钴胺（mecobalamin），剂量范围为500 μg至1500 μg，而在Moleiro等人和Pimiento的研究中，钴胺素的类型未明确。随访持续时间从3个月到36个月不等，仅有三项研究提供了12个月以上的数据。结局主要是生化指标（血清维生素B₁₂水平）；然而，几项研究也评估了血液学参数和临床症状缓解。表1总结了纳入研究的关键特征。

**Results of individual sources of evidence** Adachi等人进行了一项回顾性队列研究，涉及31名伴有B₁₂缺乏症的患者，确诊后接受治疗。队列包括23名男性和8名女性，平均年龄57.2岁。其中，18名每天接受口服甲钴胺，剂量范围为500至1500 μg，其余患者接受肌肉注射氰钴胺（cyanocobalamin）。治疗开始时，78%（24/31）的患者报告了缺乏相关症状，包括疲劳（39%）、脚或腿冷（32%）、麻木或头晕（各13%）。两组血清B₁₂水平均显著升高。治疗途径之间未观察到实质性差异。作者得出结论，肠内维生素B₁₂补充治疗（enteral vitamin B12 supplementation）应在全胃切除术后常规处方，因为它能迅速提高血清B₁₂水平并缓解缺乏相关症状。

Kim等人进行了一项开放标签、单中心、前瞻性对照研究，比较了每日口服甲钴胺1500 μg持续3个月与标准肌肉注射方案在每组各30名伴有B₁₂缺乏症患者（无论有无缺乏相关症状）中的疗效和安全性。在所有患者中，血清B₁₂水平在第90天恢复正常。在口服组中，研究人员观察到血清B₁₂水平持续升高，而在肌肉注射组中，B₁₂浓度在每周加强注射期后达到峰值，在2个月时下降，并在第90天稳定。两组中同型半胱氨酸（homocysteine）浓度均下降，未报告不良事件。有趣的是，在口服B₁₂组中，血清叶酸（folate）水平下降但仍维持在正常参考范围内。治疗开始时，30名患者中有29名存在缺乏相关症状，所有症状在口服维生素B₁₂替代治疗1个月后均缓解。作者得出结论，口服维生素B₁₂替代治疗是全胃切除术后维生素B₁₂缺乏症的有效且安全的治疗方法。

在一项回顾性队列研究中，Rino等人评估了73名全胃切除术后患者不同途径的维生素B₁₂补充治疗。其中，28名每天口服甲钴胺（500–1500 μg），42名每1–3个月肌肉注射氰钴胺（500 μg），3名每1–3个月静脉注射氰钴胺（500 μg）。口服组中85.7%（24/28）的患者血清维生素B₁₂水平恢复正常，而肌肉注射组为76.2%（32/42），静脉注射组为66.7%（2/3），各给药途径之间无统计学显著差异。将所有患者转为口服补充治疗后，仅4名患者（5.5%）的B₁₂水平仍低于正常值，且在继续治疗后均恢复正常。作者得出结论，每日口服维生素B₁₂补充治疗（通常为500 μg）可能足以有效预防全胃切除术后的缺乏症，但他们强调替代治疗是必要的，且应长期持续。

Moleiro等人进行的前瞻性观察性研究随访了26名年龄29–79岁的患者，每天接受1000 μg口服钴胺素。基线时，所有患者B₁₂水平正常，17名之前接受过肌肉注射B₁₂，9名未开始治疗。转为口服补充治疗后，在整个20个月随访期间，所有患者的B₁₂水平均保持在参考范围内，无需肌肉注射补充。有趣的是，B₁₂水平在最初12个月内稳步上升，之后趋于稳定。没有患者出现缺乏相关症状或补充相关不良事件。作者得出结论，口服补充治疗在全胃切除术后是有效且安全的，应被视为长期护理中的首选途径。

Namikawa等人的回顾性研究纳入了133名日本胃切除术后患者，他们接受了Roux-en-Y或双重通道重建。71.4%（95/133）存在B₁₂缺乏症，其中46名每天口服甲钴胺（500 μg），23名每3个月肌肉注射甲钴胺（500 μg）。补充治疗后，无论给药途径如何，所有患者的血清B₁₂水平均升高。在3、6和12个月时，口服组的B₁₂水平显著高于肌肉注射组。作者报告了口服B₁₂开始后贫血参数显著改善，并指出两组之间在红细胞计数、血细胞比容和血红蛋白浓度方面无显著差异。作者得出结论，肠内维生素B₁₂补充治疗可能有效改善该患者组的贫血。

Aoyama等人进行了唯一一项随机、开放标签、多中心、对照II期研究，比较了每日口服500 μg与1500 μg甲钴胺在74名全胃切除术后B₁₂缺乏症患者中的疗效。其中，36名分配到500 μg/天组，38名分配到1500 μg/天组。3个月后，所有患者的血清B₁₂水平均升高，500 μg组中91.7%的患者达到正常水平，1500 μg组中100%达到正常水平。基线临床症状主要包括疲倦、记忆问题和手脚刺痛感。补充治疗后，缺乏相关症状的频率下降，组间无统计学显著差异。低剂量组报告了两例2级不良事件（肠梗阻和贫血），而高剂量组未发生。作者得出结论，虽然主要终点未达到，但每日口服维生素B₁₂ 500 μg似乎与1500 μg方案同样有效和安全，并指出该研究因入组不良而提前关闭。

在最近的一项回顾性分析中，Pimiento评估了52名接受全胃切除术的患者口服钴胺素的疗效。最初，43名患者仅开始口服补充治疗，两名患者接受了口服和肌肉注射联合补充，六名接受了肌肉注射B₁₂，一名偏好皮下注射。未报告口服和肠道外补充的具体剂量。所有患者均维持正常或高于正常的血清B₁₂水平，随访间观察到最小波动。虽然口服B₁₂仍然是最常见的补充形式（n=8/16），但一些患者由其当地医生转为其他途径。初始B₁₂给药途径、血细胞比容和血清血红蛋白浓度之间也无关联。由于大多数患者接受了全身治疗，研究人员无法报告因维生素缺乏导致的周围神经病变。然而，在九名未接受化疗的患者中，未出现周围神经病变症状。作者得出结论，口服维生素B₁₂给药是全胃切除术后安全、可行且方便的长期补充途径，同时强调需要持续监测B₁₂水平。

**Synthesis of results** 尽管研究设计、人群规模和随访持续时间存在显著异质性，但各研究一致报告了口服维生素B₁₂补充治疗在生化指标上的改善，作为预防和治疗胃切除术后维生素B₁₂缺乏症的可行长期方法。在所有七项研究中，每日施用500至1500 μg剂量的甲钴胺，持续使绝大多数患者的血清B₁₂水平恢复正常并缓解临床症状。Adachi和Kim的早期证据挑战了仅肠道外途径有效的长期观点，表明即使在内因子缺失的情况下，肠内吸收也可能足够。随后前瞻性数据（例如Moleiro）和长期回顾性分析（例如Pimiento）在更具异质性的群体中证实了这些结果。唯一一项比较每日500 μg与1500 μg的随机研究显示，存在支持1500 μg的剂量依赖性趋势，尽管差异无统计学意义。虽然500 μg/天在大多数情况下有效，但最佳剂量仍需在充分有力度的试验中确定。

血清B₁₂水平通常在3个月内恢复正常，依从性而非剂量成为成功的主要决定因素。在比较研究中，口服补充治疗至少不劣于肠道外给药，口服组报告了更高的平均B₁₂浓度（Namikawa等人）。在生化反应方面无统计学显著差异（例如Adachi等人、Kim等人、Rino等人）。

在纳入的研究中，生化缺乏并非总是与症状负担相关。这在Adachi等人、Kim等人和Aoyama等人的研究中尤为明显，基线症状负担并不始终与血清B₁₂浓度一致。几名患者尽管血清B₁₂水平低但仍无症状，而另一些患者尽管生化指标正常却报告疲劳、感觉异常或认知主诉。这种不一致反映了维生素B₁₂监测中已充分描述的临床-生化差距，并强调了对实验室和症状结局进行标准化评估的必要性。然而，临床结局的报告方式异质性较大且通常为描述性，这限制了研究间的直接比较。

尽管症状报告在各研究中不一致，但在正式评估时观察到改善。在Adachi、Kim和Aoyama的研究中，疲劳、感觉异常或认知主诉在口服治疗后改善，大多数情况下完全缓解。在纳入此类终点的研究中，血液学参数也有所改善，特别是在Namikawa等人的研究中，口服B₁₂与贫血标志物的正常化相关。重要的是，该疗法耐受性良好，未报告相关的严重不良事件；仅在Aoyama等人的研究中发生了两例不良事件。

随访持续时间从3个月到36个月不等，在长期研究中观察到血清B₁₂持续恢复正常（例如Moleiro、Pimiento）。然而，几项研究缺乏详细的症状追踪、生活质量数据或标准化的反应定义。此外，口服B₁₂的具体形式和剂量并非总是报告，限制了可解释性。尽管纳入的研究一致报告了全胃切除术后高剂量口服维生素B₁₂补充治疗在生化指标上的改善，但该证据的确定性有限。考虑到可用研究的方法学限制，包括样本量小、随访时间短、临床终点报告不一致以及东亚人群占主导，这些发现应谨慎解释。需要进一步设计良好、长期的研究来阐明口服补充治疗在常规实践中的作用。

**Discussion**

在正常生理条件下，维生素B₁₂的吸收依赖于一系列载体蛋白和内因子，使回肠末端能够进行主动摄取。全胃切除术后内因子缺失，关闭了从胃肠道主动吸收维生素B₁₂的途径，使被动扩散成为B₁₂吸收的唯一机制。如果没有充分的补充治疗，B₁₂缺乏症的临床症状通常在一年内出现，反映了肝脏维生素B₁₂储存的逐渐耗竭。

被动吸收快速但低效。尽管口服剂量中仅约1%通过被动扩散吸收，但当施用高日剂量的维生素B₁₂时，这足以维持足够的血清浓度并预防维生素B₁₂缺乏症。如果口服B₁₂剂量在每天500–1500 μg范围内，假设约1%的吸收率，则相当于每天有5–15 μg维生素B₁₂进入血流。这超过了成人每日推荐需求量2.4 μg，并提供了即使在内因子缺失的情况下口服B₁₂剂量为何有效的机制原理。

在大多数分析的研究中，对全胃切除术后维生素B₁₂缺乏症临床症状的评估显著受限。只有少数试验监测了神经系统、血液学或一般症状的存在或缓解。缺乏方法学标准化妨碍了研究间的有意义的比较。没有一项纳入的研究使用了经过验证的症状评估工具或明确规定了临床改善的标准。

大多数纳入的研究来自东亚，该地区的若干围手术期实践方面与西方国家不同。这包括高容量东亚中心更频繁地进行D2淋巴结清扫术以及重建技术的差异。西方环境中的术后监测也不太标准化，通常是症状驱动的，而东亚则使用更为结构化的计划。B₁₂监测和补充实践也存在差异，西方指南允许口服或肠道外替代，而亚洲指南倾向于高剂量口服方案。这些地区差异可能影响生化监测、症状检测和补充时机，从而限制了东亚研究结果向其他人群的普遍性。

本综述的一个重要发现是各研究中持续存在的临床-生化差距。血清维生素B₁₂是功能状态的一个不完美的替代指标，缺乏症可能直到组织储存显著耗竭时才在临床上表现出来。相反，非特异性症状如疲劳、神经病变主诉或认知减慢可能与其他病因的贫血或与B₁₂无关的营养缺乏症重叠。此外，血清B₁₂浓度不反映维生素的生物活性部分，且纳入研究中很少评估甲基丙二酸（methylmalonic acid）或同型半胱氨酸等标志物。因此，一些患者尽管B₁₂水平“正常”仍报告症状（例如Aoyama等人和Kim等人），而另一些患者尽管生化缺乏仍无症状（例如Adachi等人、Park等人）。这种差异强调了结合生化与临床监测的必要性，并突显了仅依赖血清B₁₂可能导致常规实践中的治疗不足或过度治疗。

在Kim等人的研究中，口服补充三个月后，29名患者中有28名报告症状改善，16名完全缓解。然而，评估完全是主观的，缺乏正式量化。类似地，Aoyama等人观察到两个口服甲钴胺剂量组（500 μg/天和1,500 μg/天）的症状缓解，但评估依赖于患者报告结局，没有对症状严重程度进行详细的定量或统计分析。

此外，实验室正常化与持续性临床主诉之间的脱节引发了仅依赖血清维生素B₁₂水平作为治疗成功指标的担忧。即使生化参数恢复正常，一些患者仍继续报告疲劳、感觉异常或认知障碍，这表明症状缓解可能滞后于血清校正或独立发生。这一观察结果强调了将结构化神经和功能评估纳入随访方案的重要性。标准实验室标志物虽然必要，但可能无法完全反映神经生理恢复过程，特别是在存在前期或长期缺乏的患者中。

在各研究中观察到的另一个主要局限性是随访时间短。大多数试验仅在3至6个月内评估口服维生素B₁₂补充治疗的疗效，无法得出关于长期治疗持久性和预防延迟并发症的可靠结论。只有少数研究（如Moleiro和Pimiento）将随访延长至24个月以上；然而，即使在这些情况下，临床症状监测要么非标准化，要么仅限于一般主观报告。

鉴于胃切除术后B₁₂耗竭的渐进性质（通常发生在12至36个月内），短期研究无法捕捉临床结局的全貌。因此，未来的试验应实施更长的随访期，理想情况下持续数年，并使用经过验证的工具进行症状追踪和神经认知表现评估。当前证据强调了迫切需要进行前瞻性研究，采用标准化和客观的临床症状评估，并伴随长期随访。这些研究对于评估口服维生素B₁₂补充治疗的不仅是生化疗效，还有对全胃切除术后患者神经功能和生活质量的真正影响至关重要。此外，按基线缺乏严重程度、合并症和既往肠道外治疗持续时间对结局进行分层，可能有助于识别尽管接受口服补充但仍存在不完全恢复风险的患者亚群。解决这些方法学差距对于确定口服钴胺素是否可被视为不仅生化有效，而且在胃切除术后患者的长期护理中与肠道外给药临床等效至关重要。

除了临床结局外，维生素B₁₂的给药途径可能改善患者体验和医疗效率。研究表明，大多数患者因其便利性而偏好口服药物而非肌肉注射。因此，转为口服补充治疗不仅会改善患者对所接受治疗的看法，还会通过减少行动受限、肌肉注射副作用、疼痛或后勤负担等障碍来提高依从性。更积极的治疗体验引入了可能影响患者态度和生活质量的心理因素，可能有助于改善结局。从医疗系统角度来看，转向基于家庭的口服治疗有潜力减少门诊工作量、降低治疗相关成本并优化资源利用，尤其是在三级癌症中心。虽然在综述的研究中未正式评估患者偏好和生活质量，但这些方面值得在未来的研究中更密切地关注，以更好地反映真实世界的治疗获益。

本综述中大多数研究使用了甲钴胺（mecobalamin），即维生素B₁₂的辅酶形式，与氰钴胺（cyanocobalamin）相比，它可能提供更好的组织摄取，尽管缺乏直接的比较数据。近期研究表明，自然B₁₂形式（包括甲基钴胺（methylcobalamin））的补充优于氰钴胺，因为其生物利用度更高且安全性更好。然而，目标人群的具体情况，包括内因子介导吸收的丧失以及甲基钴胺与氰钴胺相比更高的成本，可能指导治疗选择。不过，鉴于肝脏B₁₂储存通常足以维持9–12个月，缺乏症状的延迟出现强调了早期和持续口服替代的重要性。

**Limitations**

本范围综述存在若干与纳入研究的设计和质量以及基于指南数据的可用性相关的局限性。首先，研究全胃切除术后口服维生素B₁₂补充疗效的研究数量仍然有限，如PRISMA-ScR流程图所示。因此，可用数据、结局和结论基于相对较小的患者群体（449名患者，其中310名接受了口服治疗）。其次，随访持续时间普遍较短，不足以就维生素B₁₂水平的长期生化稳定性和临床症状的缓解得出结论。七项纳入研究中只有一项是随机对照试验，随访时间仅三个月。此外，各研究的症状评估异质性大且主要为主观性。没有报告使用标准化临床工具或功能标志物（如甲基丙二酸或同型半胱氨酸），这进一步限制了临床-生化相关性的可解释性。此外，东亚研究占主导地位，该地区的手术技术、随访计划和维生素B₁₂补充实践与西方环境不同，进一步限制了研究结果的普遍性。最后，由于当前指南建议胃切除术后使用肠道外B₁₂，关于口服补充的结构化数据仍然有限。大多数报告反映了个体临床决策，而非标准化的机构方案——这讽刺地是，我们首先需要像这样的综述的部分原因。

**Conclusions**

所有纳入的研究均报告口服B₁₂补充治疗在全胃切除术后生化有效且耐受性良好，尽管证据强度受限于样本量小、结局报告异质且随访时间普遍较短。虽然现有数据表明口服治疗可在大多数患者中达到目标血清B₁₂水平，但由于症状评估不一致以及纳入研究中缺乏功能生物标志物，这些发现的临床相关性难以全面评估。

未来的研究应优先考虑长期、前瞻性设计，纳入标准化的生化反应定义、经过验证的临床评估以及甲基丙二酸或同型半胱氨酸等功能标志物。比较不同口服剂量策略和制剂的随机试验将特别有价值，尤其是在实践模式可能不同的非亚洲人群中。为支持这些努力，研究人员在本综述中总结的主要证据空白已汇总于表2中。

尽管在现有文献中未系统评估患者偏好和口服治疗的潜在后勤优势，但这些方面应在未来的研究中得到更多关注，以更好地反映真实世界的护理模式。在获得更高质量的证据之前，关于补充途径和随访频率的决定应根据患者特征、当地实践和生化监测进行个体化。