《Infectious Diseases and Therapy》：Real-World Data on the Use of Intravenous Fosfomycin for the Treatment of Central Nervous System Infections: a Subgroup Analysis from the FORTRESS Study
编辑推荐：
摘要：背景：中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）感染具有高发病率和高死亡率，其治疗受限于抗菌药物耐药及多数抗生素脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）穿透能力不足。静脉磷霉素（FOS）具有广谱抗菌活性、良好的药
摘要：背景：中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）感染具有高发病率和高死亡率，其治疗受限于抗菌药物耐药及多数抗生素脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）穿透能力不足。静脉磷霉素（FOS）具有广谱抗菌活性、良好的药代动力学特征及可靠的CSF穿透能力，是重症CNS感染联合治疗的潜在选择。本分析系前瞻性FORTRESS研究中针对CNS感染患者应用FOS治疗模式、有效性及安全性的中期亚组分析。方法：FORTRESS是一项正在进行的多中心、非干预性、国际性研究，纳入接受FOS治疗的重症感染患者。研究人员分析了截至2025年6月入组的1019例患者中确诊CNS感染的病例。治疗结束（End of Treatment，EOT）时有效性终点包括临床成功（定义为成功临床应答合并微生物学清除的复合终点）、成功临床应答（症状完全或部分缓解）、微生物学治愈、临床失败及住院全因死亡率。安全性结局包括药物不良反应（Adverse Drug Reactions，ADRs；含严重ADRs）及实验室参数。结果：共纳入64例CNS感染患者，多数为重症基线状态（ICU入住率90.6%、脓毒症42.2%、机械通气35.9%），感染类型主要为脑室炎（53.1%）、脑脓肿/积脓（26.6%）、细菌性脑膜炎（26.6%）及分流管感染（18.8%），主要病原体为葡萄球菌属（Staphylococcus spp.，48.8%）。FOS均用于联合方案，多为二线或三线治疗，中位日剂量22.1 g。EOT时临床成功率为82.8%，成功临床应答率92.2%，微生物学治愈率85.9%，全因住院死亡率12.5%；细菌性脑膜炎（94.1%临床成功）及革兰阳性菌感染（96.6%临床成功）疗效尤为突出。FOS总体耐受良好，电解质失衡为最常见ADR但多为轻度且无需调整治疗。结论：该中期真实世界数据显示，FOS联合其他抗菌药物是治疗重症CNS感染有效且耐受性良好的选择。
FORTRESS研究亚组分析：静脉磷霉素（Intravenous Fosfomycin，FOS）治疗中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）感染的真实世界证据解读
一、研究背景与目的
细菌性CNS感染包括细菌性脑膜炎、脑室炎、脑脓肿及颅内积脓等，是全球范围内致残、致死的重要原因。目前临床面临两大困境：一是细菌耐药（尤其是多重耐药 Multidrug-Resistant，MDR 及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus，MRSA）日益普遍；二是多数常用抗菌药物难以有效透过血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）进入脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）或脑实质达到杀菌浓度。静脉FOS为小分子、蛋白结合率极低、可穿越炎性脑膜进入CSF及脑组织的广谱杀菌剂，兼具抗生物膜活性及与其他类抗生素协同作用，是难治性CNS感染联合治疗的候选药物，但此前缺乏前瞻性大样本真实世界证据。为此，研究人员依托正在进行的前瞻性观察性研究——FORTRESS研究（ClinicalTrials.gov标识符 NCT02979951），开展CNS感染亚组的中期分析，旨在明确FOS在真实临床实践中用于CNS感染的治疗模式、有效性及安全性。
二、主要研究方法概要
本研究为FORTRESS研究（一项正在进行的欧洲五国多中心、前瞻性、非比较、非干预性观察研究，总目标样本量1500例，数据库截止2025年6月已收录1019例）的CNS感染亚组中期分析。从全队列中筛选经治医师确诊的CNS感染（含细菌性脑膜炎）患者共64例进入分析。收集人口学、基线病情（含APACHE Ⅱ评分）、感染类型、病原学、FOS使用方案（日剂量、疗程、联用药物、线数）、有效性终点［治疗结束（End of Treatment，EOT）时临床成功＝成功临床应答＋微生物学清除、成功临床应答、微生物学治愈、临床失败］及住院全因死亡率、安全性指标（ADR、严重ADR、血钠/血钾）。采用描述性统计，分类变量以n(%)表示，连续变量以中位数（四分位距 Interquartile Range，IQR）表示；采用Firth偏倚减少单变量Logistic回归分析基线因素与临床成功的关联。
三、研究结果
患者人口学与基线特征（Patients' Demographics and Characteristics at Baseline）
64例CNS感染患者中位年龄55.0（45.0–65.5）岁，50.0%为女性；90.6%入ICU治疗，中位APACHE Ⅱ评分20.0（13.0–23.0），提示病情危重；42.2%合并脓毒症，35.9%需机械通气，17.2%伴菌血症。感染类型以脑室炎（53.1%）最常见，其次为脑脓肿/积脓（26.6%）、细菌性脑膜炎（26.6%，其中88.2%为术后）、脑室分流感染（18.8%）。基线CSF蛋白中位值175.9（97.6–280.9）mg/dL，显著高于正常（＜50 mg/dL）。
微生物学特征（Microbiological Description at Baseline）
检出病原体以葡萄球菌属（48.8%）为主（表皮葡萄球菌 Staphylococcus epidermidis 23.4%，金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus 15.6%），其次为肠杆菌目（Enterobacterales，28.1%）及咽峡炎链球菌群（Streptococcus anginosus group，7.8%）。57.8%为单病原菌感染，20.3%为混合感染，21.9%未分离到病原体。MDR率10.9%，产超广谱β-内酰胺酶（Extended-Spectrum β-Lactamase，ESBL）3.1%，本组所有葡萄球菌均为甲氧西林敏感株（MSSA/MSSE），1株鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）为碳青霉烯耐药（Carbapenem-Resistant，CR）。
FOS治疗特征（FOS Treatment Characteristics）
FOS 100%用于联合方案，多联用2种（51.6%）其他抗菌药物，最常见联用药物为美罗培南（Meropenem，65.6%）、万古霉素（Vancomycin，60.9%）及氟氯西林（Flucloxacillin，15.6%）。53.1%为二线使用，26.6%为一线经验性用药。中位距确诊至启用FOS时间为2.0（0.5–6.5）天，中位日剂量22.1（15.0–24.0）g，中位疗程13.0（8.0–17.0）天。
临床与微生物学结局（Clinical and Microbiological Outcomes）
EOT时整体临床成功53例（82.8%），成功临床应答59例（92.2%），微生物学治愈55例（85.9%）；临床失败仅2例（3.1%），全因住院死亡8例（12.5%）。按感染类型：细菌性脑膜炎临床成功率达94.1%（16/17），脑室炎79.4%，脑脓肿/积脓82.4%，分流感染75.0%。革兰阳性菌感染临床成功率（96.6%）显著高于革兰阴性菌感染（50.0%），其中S. epidermidis与S. aureus所致感染临床成功率均为100%。Firth回归显示：年龄60–69岁 vs ＜60岁（OR＝0.184，p＝0.019）、基线机械通气（OR＝0.264，p＝0.041）、肠杆菌目感染（OR＝0.162，p＝0.006）及基线CSF高蛋白水平（OR＝0.997，p＝0.048）与较低临床成功几率显著相关。可评估患者CSF蛋白由基线中位175.9 mg/dL降至EOT 64.4 mg/dL，提示炎症改善。
安全性评价（Safety Evaluation）
27例（42.2%）发生至少1项可疑ADR，严重ADR 2例（3.1%）。最常见为低钾血症（Hypokalaemia，20.3%）和高钠血症（Hypernatraemia，18.8%），均为轻－中度，无需停药或减量；整体血钠、血钾在治疗前后波动小。8例死亡均与FOS无关。
四、讨论与结论总结
本研究为迄今最大规模前瞻性真实世界证据，证实在重症（90.6% ICU、高APACHE Ⅱ评分）、以院内获得性葡萄球菌属为主的CNS感染（脑室炎、脑脓肿、细菌性脑膜炎、分流感染）人群中，静脉FOS以中位22.1 g/日高剂量联合其他抗菌药物使用，可获得较高临床成功（82.8%）、临床应答（92.2%）及微生物学治愈（85.9%），尤以细菌性脑膜炎和革兰阳性菌感染效果突出；FOS总体耐受良好，常见电解质异常多可控不需中断治疗。局限性包括非对照设计、联合用药混杂效应、德国患者为主可能存在的地域偏倚及样本量较小限制多因素分析。
结论（原文翻译）：FORTRESS研究提供了欧洲临床实践中FOS治疗模式、患者特征及其用于CNS感染有效性与安全性的宝贵真实世界证据。本中期亚组分析提示，静脉磷霉素（FOS）联合其他抗菌药物是治疗CNS感染有效且安全的选项。上述发现可为优化重症CNS感染患者的抗菌治疗方案提供参考。
