综述：电子烟使用与糖尿病前期、糖尿病及胰岛素抵抗之间的关联：一项系统评价与Meta分析

《Internal and Emergency Medicine》：Association between electronic cigarette use and prediabetes, diabetes, and insulin resistance: a systematic review and meta-analysis

　　

电子烟（e-cigarette）的使用在全球范围内迅速增长，然而其对代谢健康的影响，特别是血糖结局（glycaemic outcomes），仍知之甚少。本系统评价与Meta分析（systematic review and meta-analysis）综合了现有关于电子烟使用与糖尿病（diabetes mellitus）、糖尿病前期（prediabetes）及胰岛素抵抗（insulin resistance）之间关联的流行病学证据。研究人员按照PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）2020指南，系统检索了PubMed、Scopus和Embase数据库，检索时间从建库至2025年12月。纳入报告成人电子烟使用与糖尿病、糖尿病前期或胰岛素抵抗之间关联效应估计值的研究。进行随机效应Meta分析（random-effects meta-analysis），按结局和暴露类别（当前单纯电子烟使用者、双使用者、既往电子烟使用者与从未使用者相比）分层。使用I²统计量和Cochran's Q检验评估异质性。10项研究（9项横断面研究，1项前瞻性队列研究；合计参与者超过280万）符合纳入标准；其中8项横断面研究纳入定量合并，而1项横断面研究和前瞻性队列研究进行描述性综合。对于糖尿病前期，与从未使用者相比，当前单纯使用者的合并比值比（OR）为1.34（95%置信区间[CI] 1.01–1.77；I²=74.2%），双使用者为1.26（1.06–1.49；I²=75.4%），既往使用者为1.13（1.06–1.20；I²=0%）。对于糖尿病，仅双使用者显示出显著升高（OR 1.23；1.01–1.49；I²=77.4%）；当前单纯使用者（OR 1.04；0.93–1.16；I²=45.1%）和既往使用者（OR 1.11；0.80–1.54；I²=31.6%）与从未使用者无差异。对于胰岛素抵抗，当前单纯电子烟使用者与从未使用者相比的OR为1.37（95% CI 1.06–1.77；I²=0%）。唯一的前瞻性队列研究未发现单纯电子烟使用与新发2型糖尿病（type 2 diabetes）之间存在显著关联（风险比[HR] 0.88；95% CI 0.66–1.16）。横断面研究和前瞻性研究均未将单纯电子烟使用与糖尿病联系起来；显著关联仅限于双使用者。在横断面研究中观察到单纯使用者的糖尿病前期和胰岛素抵抗几率升高，但不能支持因果推断。需要开展随访时间更长的大型前瞻性研究，采用客观的产品暴露状态验证（例如，区分单纯电子烟与可燃烟草使用的生物标志物），并采用标准化的实验室血糖结局指标。

**引言**
电子烟在全球范围内广泛使用，预计2025年用户达1.29亿。其被宣传为传统卷烟的较低风险替代品，但对其心血管和代谢的独立影响关注度增加。糖尿病影响全球超过5亿成年人，预计2045年增至7.83亿；糖尿病前期影响约5.41亿人，胰岛素抵抗在二者发展中起核心作用。传统卷烟与糖尿病的关联已充分证实，吸烟通过慢性炎症、降低胰岛素敏感性和损伤胰岛β细胞功能等机制增加糖尿病风险。然而，尼古丁本身的代谢效应与燃烧产物的毒性难以区分，鉴于电子烟在无燃烧情况下递送尼古丁，实验证据提示尼古丁可能损害胰岛素信号并促进外周胰岛素抵抗，这为评估电子烟对血糖结局的潜在影响提供了生物学合理性。尽管如此，目前尚无系统综述或Meta分析同时评估糖尿病前期、糖尿病和胰岛素抵抗作为独立结局，并区分互斥的暴露类别。本研究旨在通过系统评价和Meta分析，综合现有观察性证据，以指导临床解读、公共卫生讨论及未来研究方向。

**方法**
本系统评价与Meta分析遵循PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）2020指南，但未在PROSPERO前瞻性注册，作为方法学局限性。
**检索策略**
在PubMed、Scopus和Embase中系统检索从建库至2025年12月的文献，结合受控词汇（如MeSH、Emtree）和自由词，覆盖代谢结局（糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抵抗相关指标）和电子烟暴露两大领域，使用布尔运算符和截词符。
**纳入标准**
纳入观察性研究（横断面、病例对照或队列），对象≥18岁，暴露为电子烟使用且有明确从未使用者参照组，结局包括糖尿病、糖尿病前期（或空腹血糖受损、糖耐量减低）或胰岛素抵抗（以HOMA-IR、TyG指数等衡量），需报告调整后的效应估计值及95%置信区间。排除动物/体外实验、仅含未成年人、未区分电子烟与卷烟使用、以及病例报告等数据不足的研究。
**研究选择与数据提取**
两名研究者独立筛选标题/摘要及全文，分歧经讨论或第三方解决。提取变量包括作者、年份、国家、数据来源、样本量、暴露类别、结局定义、协变量及调整后效应估计值。若报告多个校正模型，提取最全面调整的估计值。每项研究在每个暴露-结局分析中仅贡献一个效应估计。
**偏倚风险与证据确定性评估**
采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估质量（横断面研究最高10星，队列研究最高9星），两名研究者独立评估。证据确定性使用GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations）框架评估，观察性证据起始为低确定性，考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。
**统计分析**
所有分析在Stata 18中使用随机效应模型（限制最大似然估计REML）。调整后比值比（Odds Ratio, OR）为主要效应量，对数转换后分析。针对糖尿病前期、糖尿病和胰岛素抵抗分别进行Meta分析，并按暴露类别（当前单纯使用者、双使用者、既往使用者与从未使用者比较）进行亚组分析。异质性以I²统计量和Cochran's Q检验评估。由于每个合并比较的研究数<10，未进行发表偏倚评估。

**结果**
**研究选择**
10项研究符合纳入标准并进入定性综合，其中8项横断面研究贡献定量合并，2项研究（1项横断面和1项队列）仅进行描述性综合。
**研究特征**
10项研究（9项横断面，1项前瞻性队列）发表于2019-2025年，总样本超过280万成人。6项来自美国（使用BRFSS、NHANES、All of Us数据），3项来自韩国（KCHS、KNHANES），1项来自苏格兰健康调查。结局判定：多数基于自我报告医生诊断，部分采用实验室标准（空腹血糖、HbA1c、HOMA-IR或TyG指数）。大多数研究定义了互斥暴露类别，所有研究依赖自我报告电子烟使用，无生化验证。协变量调整包括年龄、性别、BMI、种族/民族、收入、教育、体力活动和饮酒等。
**Meta分析：糖尿病前期**
5项研究提供12个估计值。与从未使用者相比，当前单纯使用者合并OR=1.34（95%CI 1.01–1.77; I²=74.2%），双使用者OR=1.26（1.06–1.49; I²=75.4%），既往使用者OR=1.13（1.06–1.20; I²=0%），三个亚组均显著。
**Meta分析：糖尿病**
4项研究提供10个估计值。当前单纯使用者与糖尿病无显著关联（OR=1.04; 95%CI 0.93–1.16; I²=45.1%）；双使用者OR=1.23（1.01–1.49; I²=77.4%），显著；既往使用者OR=1.11（0.80–1.54; I²=31.6%），不显著。
**Meta分析：胰岛素抵抗**
2项研究评估当前单纯使用者与从未使用者比较。Cai等使用HOMA-IR（上三分位）得OR=1.33（0.77–2.30），Lim等用TyG指数得OR=1.38（1.03–1.84），合并OR=1.37（1.06–1.77; I²=0%）。此结果为探索性。另有一项横断面研究[25]报告了线性回归β系数（HOMA-IR和糖耐量试验），未纳入合并，其单纯使用者β系数为0.20（-0.09至0.49），不显著。
**前瞻性队列证据**
唯一前瞻性队列研究（All of Us，中位随访约4年，n=249,190）中，单纯电子烟使用者与未使用者相比，新发2型糖尿病的HR=0.88（95%CI 0.66–1.16），不显著；而单纯卷烟吸烟者HR=1.18（1.11–1.26），显著；双使用者HR=1.12（0.97–1.28），不显著。
**偏倚风险**
所有研究NOS评分≥7（最高10星），显示中等至较高质量。横断面研究评分7-8，实验室结局（如空腹血糖、HbA1c、HOMA-IR、TyG）的研究获得额外星。队列研究评分7/9，优势包括大样本、多变量校正，但暴露（自我报告）和随访充分性未获星。普遍局限为依赖自我报告电子烟使用，无生化验证；6项横断面研究依赖自我报告医生诊断糖尿病/糖尿病前期，可能低估患病率。
**证据确定性（GRADE评估）**
所有三个结局（糖尿病前期、糖尿病、胰岛素抵抗）的确定性均评为极低。糖尿病前期因严重偏倚风险（横断面设计、自我报告暴露和结局）及严重不一致性（高异质性）降级；糖尿病因严重偏倚风险、严重不一致性（双使用者中异质性高且效应方向不一致）及严重不精确性（部分亚组CI包含零）降级；胰岛素抵抗因严重偏倚风险、严重间接性（两研究采用不同指标HOMA-IR与TyG指数）及严重不精确性（仅两研究）降级。

**讨论**
本系统评价与Meta分析纳入10项观察性研究（>280万参与者）。横断面分析中，电子烟使用者糖尿病前期和胰岛素抵抗的合并几率高于从未使用者；但对于糖尿病，仅双使用者有显著关联，当前单纯使用者无显著关联。值得注意的是，唯一前瞻性队列研究也未发现单纯电子烟使用与新发2型糖尿病的关联。两种更高级别证据（前瞻性和糖尿病结局）的零结果提示，单纯电子烟使用可能仅与早期血糖调节扰动相关，而不进展为临床糖尿病。另一种可能性是，戒烟后体重增加和代谢调整（如从卷烟转向电子烟）可能短暂恶化胰岛素抵抗，而非尼古丁直接效应。方法学上，糖尿病前期和胰岛素抵抗常未被检测，患者行为改变较少，而糖尿病诊断为重大临床事件，可能促使行为改变（如转向电子烟），从而夸大横断面中的亚临床结局关联。对于单纯电子烟使用与糖尿病无关联，前瞻性队列证据亦支持：Erhabor等未发现单纯电子烟使用增加糖尿病风险，而同一研究中卷烟吸烟者风险显著升高。这提示目前观察性文献未表明单纯电子烟使用与临床糖尿病独立相关。然而，前瞻性证据来自单一队列、随访时间短（4年）且单纯使用者样本量较小，可能不足以捕获微小或累积效应。横断面中糖尿病前期和胰岛素抵抗的正关联需谨慎解释，反向因果可能性存在——代谢风险高者可能更倾向于转向电子烟。既往使用者的糖尿病前期风险升高也符合此解释，可能反映既往存在代谢风险而非电子烟本身效应。双使用者是与糖尿病唯一显著关联的群体，这可能归因于卷烟烟雾和电子烟气溶胶的协同效应，但更可能是残余混杂所致（双使用者吸烟依赖度更高、健康行为更差）。机制上，尼古丁可损害胰岛素信号和β细胞功能，电子烟气溶胶含羰基化合物和活性氧，动物实验显示慢性暴露可导致糖耐量减低和肝脂肪变性。但仅一项结合临床前和流行病学的研究显示，动物部分电子烟暴露损害胰岛素刺激的葡萄糖摄取，而人类NHANES分析未发现显著关联，说明机制证据向人群外推困难。本研究的优势包括首次分别评估糖尿病前期、糖尿病和胰岛素抵抗，并按暴露类别分层，纳入和考量唯一前瞻性队列。局限性：9/10研究为横断面，因果推断受限；电子烟使用均为自我报告无生化验证；参照组定义不一致；结局测量部分依赖自我报告；胰岛素抵抗Meta分析仅基于2项研究；缺乏设备类型、尼古丁浓度、使用强度等细节。亚组分析（如性别、年龄、体重）不可行。结论需谨慎解读：横断面中单纯电子烟和双使用与糖尿病前期和胰岛素抵抗风险升高相关，但糖尿病证据不充分，当前单纯使用无关联，前瞻性亦无关联。临床医生可考虑在电子烟使用者（尤其是双使用者）中监测血糖危险因素，但需明确结果依据结局定义和暴露类别而异。未来需更多大型前瞻性研究，采用客观暴露测量和标准化实验室血糖结局，并通过孟德尔随机化等方法控制残余混杂。

**结论**
本系统评价与Meta分析发现电子烟使用与血糖结局的关联模式不同。单纯电子烟使用与糖尿病无关联（横断面和前瞻性），而双使用者的显著关联可能部分由同时烟草暴露及相关行为因素解释。横断面分析中单纯使用者出现糖尿病前期和胰岛素抵抗的几率升高，但受反向因果和残余混杂限制，不能推断因果关系。需要更多采用客观暴露生物标志物和标准化血糖结局的大型前瞻性研究来阐明这些关系。