在杂合子家族性高胆固醇血症中切换PCSK9靶向治疗后的真实世界脂质结局：SHIFT-FH研究

《Internal and Emergency Medicine》：Real-world lipid outcomes after switching PCSK9-targeting therapies in heterozygous familial hypercholesterolemia: the SHIFT-FH study

　　

前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制是杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）降脂治疗的基石。靶向PCSK9的单克隆抗体（mAbs）和小干扰RNA（siRNA）提供了互补的治疗策略；然而，关于在这些治疗方案之间切换后的脂质结局和目标达成的真实世界数据仍然有限。SHIFT-FH研究是一项回顾性真实世界队列研究，纳入基因确诊的HeFH患者，这些患者接受最大耐受剂量的降脂治疗和稳定的PCSK9单克隆抗体治疗≥6个月。根据常规临床实践，患者要么切换至siRNA疗法（inclisiran；第1组），要么继续单克隆抗体疗法（第2组）。主要结局是在6个月和12个月时达成指南推荐的LDL-C目标。次要结局包括脂质参数变化和肝脏安全性。共纳入48例患者（第1组22例，第2组26例；平均年龄59.3±12.8岁）。基线时，随后切换至siRNA疗法的患者LDL-C目标达成率较低（36.4% vs 80.8%；p=0.002）。在12个月时，第1组的目标达成率仍然较低（22.7% vs 53.8%）。切换至siRNA疗法与LDL-C水平中度升高相关（Δ+29.6±37.4 mg/dL；p=0.003），而继续单克隆抗体疗法的患者脂质水平保持稳定。探索性分析提示基线LDL-C水平与随访期间目标达成之间存在负相关趋势。两组的肝酶均保持在正常范围内。在这个基因确诊的HeFH患者真实世界队列中，LDL-C目标达成受到基线脂质负荷的强烈影响，并在不同治疗路径间存在差异。在PCSK9靶向策略之间进行切换可能影响长期脂质控制，凸显了个体化、目标导向的脂质管理的重要性。

杂合子家族性高胆固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH）是一种遗传性疾病，其特征为终身低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，导致早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险显著增加，全球患病率约为1/220，是最常见的遗传性脂质紊乱，但常被漏诊和未充分治疗。尽管使用他汀类和依折麦布进行最大标准降脂治疗（LLT），仍有相当比例的HeFH患者未能达到推荐的LDL-C目标。2025年ESC/EAS血脂异常管理指南强调，对列为高风险患者的HeFH需早期强化降低LDL-C，并倡导逐步联合使用高强度他汀类、依折麦布和PCSK9抑制剂。目前有两种经临床验证的靶向PCSK9的药理学策略：单克隆抗体（mAb）通过中和循环中的PCSK9发挥作用，小干扰RNA（siRNA）通过抑制肝脏PCSK9合成发挥作用。两种方法在随机试验中均显示出显著的LDL-C降低和心血管获益；然而，真实世界的比较证据仍然有限。在临床实践中，治疗选择取决于患者偏好和临床医生判断，后者主要基于患者依从性、整体顺应性和生活质量，同时尽可能减少给药频率。早期的观察性研究探索了inclisiran在混合心血管人群中的使用，报告了一致的LDL-C降低，但与mAb疗法间接比较时结果存在差异。然而，这些研究并未专门针对HeFH患者，并且仅提供了有限的肝脏安全性评估。此外，现有证据主要来自短期研究或方法学异质性队列，未涉及真实世界临床实践中的治疗持续性或切换行为。据研究人员所知，之前没有研究专门描述真实世界HeFH患者在接受不同PCSK9抑制策略（包括治疗切换）后的脂质结局和肝脏安全性。因此，本研究旨在提供在常规临床实践中接受不同PCSK9抑制策略管理的HeFH患者的脂质谱演变和肝脏安全性的实用真实世界数据。
SHIFT-FH研究（SwItcHing between pcSk9-targeting Therapies in Familial Hypercholesterolemia）设计为一项回顾性真实世界队列研究，按照STROBE清单进行实施和报告。在2023年至2025年间，依托LIPIGEN网络（一个家族性血脂异常国家项目），研究人员回顾性审查了Federico II大学医院脂质门诊患者的病历，以识别LDL-C水平极高（高于性别和年龄匹配一般人群的第95百分位）、甘油三酯（TG）水平正常且推测为常染色体显性遗传的高胆固醇血症患者（Dutch脂质临床网络评分>6）。主要纳入标准为：基因确诊的HeFH（存在FH致病基因的单个致病变异）以及在数据审查前已接受PCSK9单克隆抗体（alirocumab或evolocumab）稳定治疗至少6个月，并同时接受最大耐受LLT。HeFH的基因确认通过分子检测获得，使用Devyser FH v2试剂盒进行靶向富集，通过二代测序分析家族性高胆固醇血症相关的主要基因（LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1和APOE）。排除标准包括：年龄<18岁；无法理解或提供知情同意；中度高甘油三酯血症（TG>300 mg/dL）；活动性肝脏或炎症性疾病（定义为急性或慢性肝炎伴转氨酶水平>3×正常上限，ULN）；终末期肾病（估算肾小球滤过率<15 mL/min/m²，根据最新指南）；高胆固醇血症的继发性原因（如甲状腺功能减退、激素治疗、皮质类固醇使用）；糖化血红蛋白（HbA1c）>7.0%的糖尿病；观察期间中断LLT；随访数据不完整；以及临床或家族证据提示家族性混合型高脂血症。由于研究的回顾性和真实世界性质，样本量未预先确定；研究期间所有连续符合条件的脂质门诊患者均被纳入。在获取知情同意后，从现有临床记录中获取每例患者的全面病史。回顾性数据包括人口统计学变量（年龄、性别）、血管危险因素（吸烟状况、高血压、糖尿病）、合并临床状况、体重指数（BMI）以及最新随访和既往LLT数据。研究人员回顾性获取了基线（T0）、6个月（T1）和12个月（T2）的脂质参数（总胆固醇TC、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、TG）和肝坏死标志物（天冬氨酸氨基转移酶AST、丙氨酸氨基转移酶ALT）的生化数据。基线（T0）定义为T1前6个月和T2前12个月的访视，确保两组之间时间可比性，因为脂质门诊中心的常规随访每6个月安排一次。每个随访时间点的分析仅基于可用的配对测量数据；因此，不同时间点纳入评估的患者数量有所不同。由于研究的回顾性性质，患者根据常规临床实践中的治疗路径进行分类。一组切换至PCSK9靶向siRNA疗法（inclisiran 284 mg，标准给药方案分别为第1天、第3个月和之后每6个月），而另一组继续使用PCSK9单克隆抗体治疗（alirocumab 150 mg或evolocumab 140 mg，每14天给药一次，根据批准方案）。经过资格筛选后，纳入患者根据常规临床实践中观察到的治疗路径分为两组。第1组（G1）包括从PCSK9单克隆抗体（alirocumab或evolocumab）切换至小干扰RNA（inclisiran）的患者，而第2组（G2）包括继续接受PCSK9单克隆抗体治疗的患者。基线（T0）定义为G1在治疗切换前最后一次可用的临床和生化评估，或G2在继续PCSK9单克隆抗体治疗期间的相应时间点。治疗分配非随机。切换决定基于临床医生判断和患者偏好，主要目的是减轻治疗负担和提高长期依从性。因此，两组间基线脂质控制的差异是预期的，并在随访结果的解释中予以考虑。
主要结局是根据2025年ESC/EAS指南在6个月和12个月（T1和T2）时达到LDL-C目标的患者比例。根据指南推荐，LDL-C目标定义为极高危患者<55 mg/dL，高危患者<70 mg/dL。患者根据ESC/EAS指南定义的个体心血管风险概况进行分类。次要结局包括脂质参数（LDL-C、HDL-C、TC、TG）的变化以及基于AST和ALT变化的肝脏安全性。所有数据均从电子医疗和实验室记录中回顾性提取。连续变量总结为均值±标准差（SD）或中位数（四分位距，IQR），分类变量总结为计数和百分比。使用Shapiro-Wilk检验评估正态性。组间比较采用学生t检验或Mann-Whitney U检验（视情况而定）。组内比较采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验。分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验分析。双尾p值<0.05被认为具有统计学显著性。未进行缺失数据插补。由于回顾性真实世界设计，每个随访时间点的分析采用完整病例法，仅包括具有可用配对生化测量的患者。组间目标达成比较采用独立比例检验，因为治疗分配定义了组而非配对观察。随访期间目标状态的变化通过检查患者在各类别间的转移比例进行评估，并通过桑基图说明这些变化。由于样本量小、回顾性设计以及临床驱动的治疗分配，未应用倾向评分调整，因为这对研究目标不合适。进行了探索性单变量逻辑回归分析，以评估G1患者基线LDL-C水平与T2时LDL-C目标达成之间的关联。所有统计分析和图形表示均使用R软件（R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria；版本4.5.2）在RStudio环境中进行。
共筛查了228例患者是否符合SHIFT-FH研究队列的纳入条件。其中，根据预先设定的标准排除：73例因Dutch脂质临床网络评分<6，18例因糖尿病伴HbA1c>7%，48例因混合型高脂血症伴高甘油三酯血症，29例因继发性高胆固醇血症，12例因过去两年内有恶性新生物史。48例患者符合纳入标准，构成最终SHIFT-FH研究队列。纳入患者分为两组：G1包括22例从PCSK9单克隆抗体疗法切换至siRNA（inclisiran）的患者，G2包括26例继续PCSK9单克隆抗体疗法的患者。所有患者均接受依折麦布10 mg和他汀类的联合治疗。其中，72.9%接受高强度他汀治疗，27.1%接受中等强度他汀治疗。无患者接受贝派地酸治疗。
**临床和生化基线特征**：SHIFT-FH研究队列的基线临床和生化特征显示，所有患者均为LDLR致病变异的杂合子携带者（100%，48例）。G1中15例（68.2%）和G2中18例（69.2%）携带错义变异，而G1中7例（31.8%）和G2中8例（30.8%）携带无效变异。两组间突变类型分布无差异。达到治疗性LDL-C目标的比例在G1中显著低于G2（36.4% vs. 80.8%，p=0.002），表明两组间基线脂质控制存在显著不平衡。年龄、性别、心血管危险因素（动脉高血压、吸烟习惯、糖尿病）、DUTCH评分、TC、HDL-C、TG和LDL-C在组间无显著差异。然而，AST水平在G2中显著高于G1（22.5 [20.2;23.7] vs 25 [23.2;25.7] U/L，p=0.013），但两个组的数值均在正常范围内。
**T1时的临床和生化特征**：在T1时，G2中84.6%的患者和G1中47.6%的患者达到LDL-C目标，与基线相比无显著变化（G1 p=0.414，G2 p=0.564）。两组脂质参数或肝酶均未观察到统计学显著变化。G1中，TC均值173.2±55.1 mg/dL，TG中位数73 [58–97] mg/dL，HDL-C均值60.2±17.9 mg/dL，LDL-C均值95.2±48.4 mg/dL，AST中位数23 [21–24] U/L，ALT中位数20 [19–21] U/L。G2中，TC均值125.9±33.5 mg/dL，TG中位数87 [70–106.5] mg/dL，HDL-C均值53.4±7.8 mg/dL，LDL-C均值53.6±31.8 mg/dL，AST和ALT分别为23.5 [23–25] U/L和19 [19,20] U/L。G1中TC和LDL-C出现了轻度非显著升高，而G2中的脂质参数在整个随访期间保持稳定。
**T2时的临床和生化特征**：在12个月随访（T2）时，G1中19例患者和G2中21例患者有可用配对生化测量。达到LDL-C目标的患者比例随时间保持稳定，G1为26.3%，G2为73.7%。G1中，TC均值181.3±47.8 mg/dL，TG中位数73 [61.5–107] mg/dL，HDL-C均值60.0±19.7 mg/dL，LDL-C均值103.5±36.1 mg/dL，AST中位数22 [24] U/L，ALT中位数19 [18–20] U/L。G2中，TC均值134.6±32.0 mg/dL，TG中位数103 [68.8–145.3] mg/dL，HDL-C均值50.4±10.6 mg/dL，LDL-C均值62.1±27.0 mg/dL，AST中位数22 [19.5–23.5] U/L，ALT中位数19 [19,20] U/L。与基线相比，G1中TC和LDL-C显著增加（Δ=31.2±41.9 mg/dL，p=0.004；Δ=29.6±37.4 mg/dL，p=0.003），而TG、HDL-C或肝酶水平未检测到显著变化。在12个月随访时，两个治疗组之间观察到不同的趋势，而AST值出现统计学显著降低，但所有测量值在整个研究期间始终保持在正常范围内。个体LDL-C轨迹展示了每个治疗组内脂质反应的变异性。
**随访期间目标状态的变化**：在有可用数据的患者中，47.4%（18/38）被分类为从未达标，而14.6%（6/41）在随访期间失去了目标。从未达标患者的比例在两个治疗组间差异显著（差异42.1%，p=0.009），而失去目标的差异无统计学显著性（差异17.5%，p=0.115）。桑基图显示，G1中更多患者处于从未达标或失去目标的轨迹，而G2中更多患者维持目标。
**LDL-C反应预测因素的探索性分析**：在探索性单变量逻辑回归分析中，较高的基线LDL-C水平显示出与T2时达到LDL-C目标可能性较低的趋势（每1 mg/dL增加的OR=0.96；95% CI 0.91–1.00；p=0.068）。
在SHIFT-FH研究队列中，研究人员评估了接受两种PCSK9抑制策略（siRNA vs mAbs）治疗的基因确诊HeHF患者在12个月内的LDL-C目标达成、脂质谱演变和肝脏安全性。LDL-C目标达成在基线时已存在显著组间差异，随后切换至inclisiran的患者中达到目标的比例明显较低，而继续mAb治疗的患者中达到指南推荐目标的比例更高，且这种不平衡在随访期间持续存在。这一模式与高/极高危人群（即使在当代欧洲背景下）中推荐的LDL-C目标与现实世界达成之间的已知差距一致。基线时观察到的LDL-C目标达成显著不平衡需要仔细考虑，以解释组间差异。由于治疗分配由临床医生驱动而非随机化，切换至inclisiran的患者基线LDL-C控制较差，提示存在指征混杂，可能代表了一组在常规实践中脂质控制较差、残余LDL-C负担较高或有特殊管理需求的患者。因此，两组不能被完全视为可比，观察到的脂质结局差异可能反映了基线疾病严重程度而非治疗策略本身。这种潜在的选择偏倚可能至少在部分上导致了观察到的脂质轨迹差异，结果应谨慎解释，不应被视为治疗切换因果效应的证据，但这是真实世界实践的框架。探索性回归分析提示基线LDL-C水平与12个月时达到LDL-C目标的可能性之间存在负相关趋势。这一观察结果与最近的真实世界证据一致，该证据将基线LDL-C识别为PCSK9抑制剂治疗路径中未达目标的主要决定因素。在临床上，这种关系在目标导向框架内是直观的：显著升高的基线LDL-C需要更大的绝对降低才能达到严格的指南阈值，即使相对LDL-C降低显著，也使残余高于目标值的可能性更大。此外，证据表明基线LDL-C影响包括PCSK9抑制剂在内的多个降脂药物类别的百分比降低，强化了其作为治疗反应和达标关键驱动因素的作用。在检查脂质谱轨迹时，继续mAb治疗的患者在整个随访期间保持稳定的LDL-C水平，而切换至siRNA治疗的患者在12个月时显示LDL-C和TC逐渐增加。尽管切换后观察到的LDL-C增加达到统计学显著性，但其程度相对适中，应在基线脂质负担和不同治疗策略之间的药理学差异背景下解释。这一模式与inclisiran的真实世界证据一致，该证据总体上支持有意义的LDL-C降低，但也报告了与背景LLT相关的变异性，特别是与先前PCSK9 mAb治疗相关的变异性。一致地，其他观察性队列记录到从mAb切换至siRNA的患者可能出现LDL-C升高，与本研究观察到的趋势相似。
这些不同脂质轨迹的一个合理解释在于两种治疗策略的不同药效学机制。mAbs（evolocumab和alirocumab）通过结合循环中的PCSK9在细胞外发挥作用，从而防止PCSK9介导的LDL受体（LDLR）降解，增强肝脏LDLR再循环和LDL清除。由于它们直接中和循环中的PCSK9，起效迅速，其降脂效应反映了抗体在循环中的持续可用性。相比之下，inclisiran是一种GalNAc偶联的siRNA，选择性地被肝细胞内化，通过RNA干扰（RISC介导的mRNA降解）沉默PCSK9合成。这种机制减少肝脏PCSK9产生，并随时间逐渐降低循环PCSK9水平，而不结合或灭活现有的细胞外PCSK9分子。从概念上讲，这种“肝细胞内”方法依赖于细胞内递送和持续基因沉默，而非立即的细胞外中和。因此，从mAb切换至siRNA代表了一种药效学转变，在没有治疗重叠的真实世界转换中，可能会暂时改变循环PCSK9动力学，并导致随访期间观察到的LDL-C变化。在随机临床试验中，mAbs通常实现略高于inclisiran的平均LDL-C降低（约55–60% vs 45–50%），尽管两种策略均提供有临床意义的降脂效果，这表明从mAb切换至siRNA时，药理学效力的相对降低可能在临床上变得明显。这种效应在已经接近指南推荐阈值或基线LDL-C值较高的患者中尤其相关，这些患者需要更大的绝对降低才能保持在目标范围内。支持这一解释，比较性真实世界分析表明，在基线LDL-C水平升高的患者中，使用mAb比inclisiran的LDL-C目标达成率更高。
关于肝脏安全性，两种策略均表现出极好的耐受性。整个随访期间转氨酶保持在正常范围内，未观察到临床相关升高。这与更广泛的证据基础一致，表明在临床开发和真实世界环境中，mAb PCSK9抑制剂和inclisiran均具有良好的肝脏安全性。
治疗策略之间的比较应谨慎解释，因为治疗分配由临床医生和患者驱动而非随机化。在常规临床实践中，从PCSK9 mAb切换至siRNA通常是为了简化治疗方案并可能提高长期依从性。因此，切换后观察到的LDL-C增加不应被解释为药物疗效降低的证据，而应视为基线脂质负担、治疗策略之间的药理学差异和真实世界治疗分配的综合结果。
本研究存在局限性，包括其回顾性、单中心设计和适中的样本量，限制了因果推断和推广性。治疗分配非随机化，依从性无法客观量化，未评估心血管结局。相对较小的样本量和T2时患者数量的减少限制了统计学效力，并妨碍了对T0差异进行稳健的多变量调整。在此回顾性分析中，依从性数据未系统可用，因此是一个局限性，特别是考虑到siRNA注射频率较低。值得注意的是，切换组中达到LDL-C目标的比例较低应解释为基线时目标达成率已明显较低。这种模式可能反映了亚组患者存在更难控制的脂质谱或对PCSK9靶向治疗的反应性降低。在这种背景下，额外的降脂策略，包括新兴的三线治疗如血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂，可能是一种潜在的治疗选择。然而，关注基因确诊的HeFH队列和对真实世界切换行为的务实观察，为常规实践中的目标达成、脂质轨迹和肝脏耐受性提供了临床相关见解。因此，这些发现不应被视为假设生成性的。
**结论**：总之，在SHIFT-FH研究队列中，LDL-C目标达成受到基线脂质负荷的强烈影响，并在不同治疗路径间存在差异。继续mAb治疗的患者维持了稳定的脂质控制，而切换至siRNA治疗的患者在12个月时出现LDL-C水平中度升高，同时保持了极好的肝脏安全性。这些发现强调了在考虑PCSK9靶向策略之间的治疗切换时，个体化、目标导向的脂质管理的重要性。未来需要包括心血管结局的前瞻性多中心研究，以更好地确定这些疗法在常规临床实践中的最佳定位。