《International Journal of Clinical Oncology》：Emerging treatment strategies for newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma
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尽管近年来患者生存率已有所改善，但约40%的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后仍然较差。多年来，R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）一直是DLBCL的一线标准治疗；然而，pola-R-CHP（维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺
尽管近年来患者生存率已有所改善，但约40%的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后仍然较差。多年来，R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）一直是DLBCL的一线标准治疗；然而，pola-R-CHP（维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）近年来已成为一种新的治疗选择。与此同时，针对高危DLBCL相关信号通路、细胞抗原及表观遗传调控因子的新型分子靶向治疗正在开发中。基于起源细胞（cell of origin）或特定分子亚型而制定的治疗策略，也正在借助亚型特异性靶向药物进行探索。除此之外，已在复发或难治性（R/R）DLBCL患者中显示疗效的药物——如抗CD19抗体tafasitamab以及免疫调节药物golcadomide——目前也正在新诊断患者中开展研究。免疫治疗，包括抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗和CD20×CD3双特异性抗体（BsAbs），已显著改善复发或难治性疾病患者的结局，现正被评估用于更早期治疗线别。BsAbs可支持更为灵活的治疗策略，包括与细胞毒药物联合或无化疗方案的组合应用。本文综述了针对新诊断DLBCL的新型治疗策略的最新进展及正在进行的临床试验，这些策略有望在近期纳入临床实践。
Introduction
文章首先指出，弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的侵袭性淋巴瘤之一，约占恶性淋巴瘤的40%，其生物学行为、遗传学特征和临床表现具有显著异质性。临床决策除病理诊断外，还需综合分期、年龄、巨大肿块、国际预后指数（IPI）以及美国国家综合癌症网络预后指数等因素。长期以来，R-CHOP一直是一线标准方案，虽可治愈相当比例患者，但仍有约30%–40%患者出现原发难治或复发。随着分子遗传学进展，研究人员对DLBCL发病机制的认识不断加深，推动了靶向治疗及免疫治疗的发展。POLARIX研究确立了pola-R-CHP在既往未经治疗、CD20阳性DLBCL中的新标准地位，同时抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗及CD20×CD3双特异性抗体如epcoritamab、glofitamab、mosunetuzumab和odronextamab等，正在将治疗格局从复发/难治阶段逐步前移至初治阶段。对于高龄、虚弱及不适合强化细胞毒化疗患者，无化疗或减强化方案亦成为重要探索方向。
Therapeutic approaches based on cell of origin
该部分围绕起源细胞分型展开。基因表达谱将DLBCL分为活化B细胞样（ABC）和生发中心B细胞样（GCB）两大亚型，其中ABC亚型常伴核因子κB（NF-κB）通路激活，且预后较差。围绕ABC型不良结局，研究者尝试在R-CHOP基础上联合针对关键信号分子的药物，以期改善其生存。尽管REMoDL-B、PHOENIX和ROBUST等随机Ⅲ期研究总体未证实生存获益，但亚组分析提示，硼替佐米、伊布替尼或来那度胺在部分ABC DLBCL患者中可能具有增益效果。特别是长期随访数据显示，硼替佐米联合R-CHOP可改善ABC亚型及分子高等级亚群的无进展生存（PFS），并在ABC亚型中带来总生存（OS）优势；PHOENIX研究也提示，年龄＜60岁的ABC DLBCL患者从伊布替尼联合R-CHOP中获得更长的无事件生存（EFS）、PFS和OS。
进一步的研究正聚焦于非GCB或老年患者人群。第二代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂acalabrutinib正在ESCALADE研究中与R-CHOP联用；zanubrutinib则被用于与pola-R-CHP联合治疗伴结外病变的新诊断非GCB DLBCL。对于高龄患者，zanubrutinib、来那度胺及利妥昔单抗联合方案显示出一定前景。由于ABC DLBCL在高龄人群中占比更高，ARCHED和PEARL等研究正在比较含BTK抑制剂或无蒽环减低强度方案与R-miniCHOP的疗效，以探索更适合老年和虚弱患者的前线治疗路径。
Therapeutic approaches based on molecular subtype
文章随后讨论基于分子亚型的精准治疗。LymphGen分类将DLBCL划分为MCD、BN2、N1、EZB、A53和ST2六种遗传亚型，其中ST2、EZB与BN2预后相对较好，而MCD与N1通常结局更差。GUIDANCE-01研究采用“R-CHOP-X”策略，即依据分子亚型匹配不同靶向药物，例如对MCD/BN2使用伊布替尼，对N1/DLBCL-NOS使用来那度胺，对EZ亚型使用tucidinostat，对TP53突变型使用decitabine。该研究在完全缓解（CR）、总体缓解率（ORR）、2年PFS及OS方面均优于R-CHOP，提示基因组指导下的个体化治疗具有潜力。目前，确认性Ⅲ期GUIDANCE-02研究仍在进行。除此之外，能够穿透血脑屏障的高选择性共价BTK抑制剂orelabrutinib，以及针对特定高危人群和遗传背景的enzastaurin联合方案，也正处于临床验证阶段。这一部分强调，未来DLBCL治疗将越来越依赖可操作的分子分层体系。
Antibody-drug conjugates
在抗体偶联药物（ADC）领域，维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin）是目前最具代表性的前线进展。该药靶向CD79B并递送单甲基澳瑞他汀E（MMAE）。POLARIX研究证明，与R-CHOP相比，pola-R-CHP可显著改善IPI 2–5分患者的PFS，长期随访显示该获益持续存在，因此已被确立为该人群的重要标准选择。亚组分析还提示，ABC型DLBCL获益可能较GCB型更为明显。针对高龄及虚弱患者的POLAR BEAR研究，则进一步评估了pola-R-mini-CHP的安全性和适用性，结果显示其血液学毒性及周围神经病变风险与对照组相近，但胃肠道不良事件更常见。
另一类值得关注的ADC是zilovertamab vedotin，其靶向酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）。ROR1在淋巴瘤细胞表面常高表达，药物结合后可被快速内吞并释放MMAE。早期研究显示，该药联合R-CHP在新诊断DLBCL中具有较高的CR率和较持久的缓解，相关随机Ⅱ期及Ⅲ期研究已启动，提示ROR1导向ADC可能成为前线治疗的新竞争者。
Tafasitamab/lenalidomide
tafasitamab是一种经Fc段工程化改造的人源化抗CD19单克隆抗体，可增强抗体依赖性细胞毒作用、抗体依赖性细胞吞噬作用及直接细胞毒效应。该药已获批用于复发/难治性DLBCL。FrontMIND研究评估了tafasitamab和来那度胺联合R-CHOP对比R-CHOP单药在新诊断DLBCL中的疗效，结果显示联合方案可显著改善PFS。这一发现提示，在传统免疫化疗基础上引入CD19靶向抗体和免疫调节药物，可能有助于降低标准R-CHOP约40%的复发风险。
Immunomodulators
免疫调节剂方面，文章重点介绍了新一代药物golcadomide。该药与cereblon E3连接酶结合亲和力高于来那度胺，并可促进Ikaros/Aiolos复合物募集至泛素化连接酶复合体，进而诱导其泛素化和蛋白酶体降解。GOLSEEK-1研究正在大样本新诊断大B细胞淋巴瘤患者中评估golcadomide联合R-CHOP对比R-CHOP的疗效，纳入范围不仅包括DLBCL，还包括伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤。这提示免疫调节药物正从复发领域继续向前线扩展。
Checkpoint inhibitors
关于免疫检查点抑制剂，文章认为其在DLBCL中的单药活性总体有限。无论是nivolumab还是pembrolizumab，在复发/难治性DLBCL中均未显示出令人满意的单药缓解率；作为移植后巩固治疗时，也未达到主要研究终点。然而，当其与化学免疫治疗联合时，部分研究观察到可接受的安全性及一定的持久缓解，例如nivolumab序贯DA-EPOCH-R、pembrolizumab联合R-CHOP，以及PD-L1抑制剂atezolizumab联合R-CHOP的研究，均提示此类药物在联合策略中仍可能保留一定价值，但目前证据尚不足以支持其成为前线核心方案。
Bispecific antibodies
双特异性抗体通过同时结合肿瘤相关抗原与T细胞表面CD3，激活T细胞增殖与杀伤功能，从而介导肿瘤细胞清除。近年来，具有Fc区的IgG样双特异性抗体在复发/难治性DLBCL中取得突出进展，并开始进入初治场景。Epcoritamab作为皮下注射CD3×CD20双特异性抗体，在与R-CHOP或pola-R-CHP联合时表现出极高ORR和CR率，同时细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）总体可控。其在老年、伴合并症及不适合足量R-CHOP患者中的固定疗程或单药方案，也显示出较好的可行性。
Glofitamab是双价CD20靶向CD3×CD20双特异性抗体，在高危LBCL初治研究中与R-CHOP或pola-R-CHP联合后获得较高缓解率，且联合pola-R-CHP时CR率更高。SKYGLO等随机研究正在进一步验证其在IPI 2–5患者中的前线价值。Mosunetuzumab和odronextamab也被用于一线探索。mosunetuzumab联合CHOP可获得一定的2年PFS和EFS，但与pola-R-CHP直接比较时未显示额外临床获益，且严重不良事件更多。总体而言，双特异性抗体最重要的临床意义在于，为固定疗程、减强化乃至无化疗治疗提供了新的平台，尤其适合高龄、虚弱或难以耐受传统强化治疗的人群。
Anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy
抗CD19 CAR-T细胞治疗已在复发/难治性DLBCL中证实具有高效性和可管理的安全性，目前正向一线治疗推进。ZUMA-12研究纳入经中期PET评估为高危的大B细胞淋巴瘤患者，使用axicabtagene ciloleucel后获得较高ORR和CR率，且36个月EFS、PFS和OS结果较为理想。尽管仍存在≥3级CRS及神经系统不良事件，但总体安全性可接受。基于这些结果，ZUMA-23进一步在高危LBCL中比较axi-cel与标准治疗。该部分提示，细胞治疗可能在未来高危初治DLBCL中占据更早的治疗位点，但其最终定位仍需等待随机Ⅲ期研究结果。
Therapeutic approach for high-risk central nervous system relapse
对于中枢神经系统（CNS）高复发风险DLBCL，文章总结了目前证据基础仍较薄弱。高CNS-IPI、特定结外受累部位、≥3个结外病灶，以及ABC/未分类亚型、CD5阳性和双表达淋巴瘤等均与CNS复发风险增加相关。临床上常采用鞘内（IT）注射甲氨蝶呤（MTX）或阿糖胞苷进行预防，但现有系统综述和回顾性研究并未证实其具有明确独立保护作用。大剂量MTX（HD-MTX）也被广泛探索，但获益仍具争议。日本的前瞻性Ⅱ期研究在高危患者中采用夹心式HD-MTX方案后，观察到相对较低的CNS复发率，但证据层级仍有限。JCOG2201随机Ⅲ期研究正在比较不同CNS预防策略下的Pola-R-CHP方案，这将有助于明确高危患者更优的预防路径。
Therapeutic approach for limited-stage DLBCL
对于局限期DLBCL，文章重点回顾了在保持高治愈率前提下降低治疗毒性的思路。既往研究曾支持短程化疗联合放疗，但长期随访显示其与更长疗程化疗在生存上差异并不稳定，放疗在结外或巨大肿块病变中的价值仍存争议。FLYER研究证实，在年轻、无危险因素、非巨大肿块的I–II期患者中，4个周期R-CHOP加2个周期利妥昔单抗不劣于6个周期R-CHOP，且毒性更低，从而确立了低危局限期患者的减疗程标准。
此外，PET适应性治疗成为局限期DLBCL治疗去强化的重要依据。S1001、中国Ⅲ期研究及LYSA LNH2009-1B研究均表明，对于中期PET阴性的患者，缩短化疗周期并不降低疗效，且可减少严重不良事件。由此可见，基于PET反应指导的缩短化疗策略，已逐渐成为低危局限期DLBCL的重要标准方法。
Conclusion
结论部分指出，新诊断DLBCL治疗已进入快速演进阶段。传统免疫化疗仍是基础，但靶向药物、ADC、双特异性抗体以及CAR-T细胞治疗正不断向前线推进。无化疗方案虽前景广阔，但其在初治场景中的治愈潜力与长期生存价值仍需进一步随访验证。未来治疗模式将更加依赖分子分型和亚型导向的个体化策略，而真正实现这一目标的关键，在于建立标准化、可及性高、成本可控且检测快速的分子分层体系，从而使精准治疗能够稳定融入日常临床实践。
