尊敬的编辑：

我们饶有兴趣地阅读了Ren及其同事的研究，该研究介绍了一种针对GPC1的纳米平台（GCPIP），它结合了化学声动力疗法与实时超声成像，用于治疗胰腺导管腺癌（PDAC）（Ren 2026）。作者们开发出一种多功能系统，并取得了不错的体外实验结果，值得肯定。然而，在将这些发现视为具有临床应用价值的证据之前，还有三个概念上的缺陷需要仔细考量。

首先，该研究使用了在临床上并不相关的对照组，即一个虚拟的对比对象。作者将他们的GCPIP与单独使用的紫杉醇进行比较。但实际上，单用紫杉醇从来都不是PDAC的标准治疗方案。目前对于转移性PDAC的一线治疗标准是吉西他滨联合纳布紫杉醇或FOLFIRINOX（Hoff等人 2013；Conroy等人 2025）。在具有里程碑意义的MPACT试验（NEJM 2013）中，纳布紫杉醇联合吉西他滨相比单独使用吉西他滨显著提高了患者的总生存率（死亡风险比为0.72；P?<?0.001），从而使这种组合成为全球标准治疗方案（Hoff等人 2013）。ESMO 2025指南也推荐将FOLFIRINOX以及纳布紫杉醇联合吉西他滨作为身体状况良好的患者的一线治疗选择（Conroy等人 2025）。在这种情况下，既不推荐也不使用紫杉醇单药治疗。由于选择了这种非标准的、无实际意义的对照组，该研究犯了虚拟对比的错误，仅仅证明比无关对照组更好并不能说明其具有临床价值。合适的对照组应该是基于吉西他滨的疗法（目前PDAC治疗的基石）。没有这样的对比，就无法证明GCPIP能够有效克服化疗耐药性这一说法。

其次，皮下移植模型无法验证GCPIP对PDAC的主动靶向作用。作者利用皮下移植模型，将GCPIP在肿瘤中的较高摄取归因于由GPC1抗体介导的主动靶向作用。然而，这种模型缺乏人类PDAC所具有的病理生理特征。有研究指出，胰腺导管腺癌的血管结构往往出现塌陷，但血管完整性相对较高，同时周细胞覆盖较多（Qin等人 2024）。这些特征会严重阻碍通过增强渗透和滞留效应实现纳米粒子的输送。同一研究还指出，相反，皮下移植瘤（如KB-31）则存在明显的血管渗漏现象，表现为血管完整性较差、周细胞覆盖较少，以及血管结构呈圆形。这些特点有利于纳米粒子的大量积累，也正是本研究中观察到的高摄取现象的成因。换言之，作者选择的模型可能因为过度夸大的血管渗漏而人为地提高纳米粒子的积累量，从而产生一种虚假的主动靶向效果印象。皮下模型无法重现人类PDAC所具有的致密纤维化间质、升高的间质液压力或血管压迫现象，而这些因素都会严重限制药物输送。越来越多的研究认为，为了评估那些依赖于组织渗透和间质相互作用的疗法，必须使用能够保留原有肿瘤微环境的原位模型（Qin等人 2024）。因此，如果没有在能够保留原有间质结构和血管屏障的原位PDAC模型中进行验证，所谓GPC1介导的主动靶向作用就缺乏依据。

第三，作者依靠GPC1作为一种肿瘤特异性抗原来实现主动靶向。然而，一项针对186名PDAC患者的大规模研究表明，虽然正常胰腺中几乎检测不到GPC1，但在59.7%的PDAC组织中可以检测到该蛋白，而在早期（I期）肿瘤中这一比例更是高达63.6%（Lu等人 2017）。这确实表明GPC1是一种有用的诊断标志物，但并不能证明其具有肿瘤限制性特异性。更重要的是，作者没有提供与皮下模型相关的人类正常组织中GPC1表达的数据。人类蛋白质图谱数据库显示，GPC1蛋白在多种正常人体组织中都有表达，包括部分肾小管、内皮细胞、肠腺、星形胶质细胞以及鳞状上皮细胞。因此，目前在皮下肿瘤中观察到的GCPIP积累现象，不能完全归因于GPC1介导的主动靶向作用。在没有比较GPC1阳性与GPC1阴性肿瘤的定量生物分布数据，也没有证据证明在那些本身就表达内源性GPC1的组织（如肾脏、肠道）中GCPIP的摄取量极低的情况下，所谓主动靶向的作用就依然缺乏依据。肿瘤中的高摄取现象同样可能是由于被动性的EPR效应导致的，而这种效应在血管渗漏严重的皮下移植瘤中确实十分明显，未必就是真正的抗原特异性识别作用。所以，如果没有适当的特异性对照，就认为GCPIP实现了GPC1特异性的主动靶向作用还为时过早。