携带致病性MSH2变异体的个体的表型异质性：对林奇综合征诊断的意义

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Phenotypic heterogeneity in carriers of a pathogenic MSH2 variant: implications for the diagnosis of Lynch syndrome

　　

摘要

背景：林奇综合征是一种由错配修复基因中的种系致病变异引起的遗传性癌症易感综合征，主要与结直肠癌和子宫内膜癌相关。通常，林奇综合征相关的肿瘤会表现出微卫星不稳定性，并且在免疫组化检测中可见MMR蛋白表达缺失；因此，MSI和IHC被常规用于筛查算法中以辅助诊断评估。；方法：在本研究中，我们分析了三个无关家族中的四例患者的分子和病理特征，这些患者携带相同的MSH2变异[c.70C?>?T (p.Gln24Ter)]，该变异被视为致病性变异，且这些患者被诊断出患有乳腺癌和结直肠癌。我们对现有肿瘤组织进行了MSI分析和MMR蛋白表达检测。；结果：在三例患者中观察到MMR蛋白表达保持正常，两例患者为微卫星稳定型（MSS），而仅有一例患者出现MMR蛋白表达缺失以及与典型林奇综合征特征相符的高MSI表型。这些发现表明，携带相同MSH2变异的个体在肿瘤层面的MMR/MSI表型可能存在差异。MSH2基因的早期截断变异可能通过替代翻译起始机制产生部分功能性的蛋白质，从而限制MMR功能的完全丧失。体细胞第二击机制及肿瘤特异性的分子通路差异也可能导致这种异质性。；结论：总而言之，林奇综合征的肿瘤生物学特性可能比预期更为复杂，MSI和IHC不应被单独视为排除种系MMR变异的检测手段，而应视为反映肿瘤层面生物学效应的标志物。因此，在林奇综合征的诊断和风险评估中，应综合考虑种系检测结果、肿瘤特征以及家族史。