结肠多形性EB病毒阳性移植后淋巴增殖性疾病模拟EB病毒阳性黏膜皮肤溃疡：一例病例报告

《Journal of Hematopathology》：Polymorphic EBV-positive post-transplant lymphoproliferative disorder of the colon mimicking EBV-positive mucocutaneous ulcer: a case report

　　

背景：EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）驱动的淋巴增殖性疾病（lymphoproliferative disorders，LPDs）是移植后免疫抑制的重要并发症。EBV阳性黏膜皮肤溃疡（EBV-positive mucocutaneous ulcer，EBV-MCU）通常是一种局限性的、孤立的、边界清晰的溃疡，临床病程惰性，而移植后淋巴增殖性疾病（post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）可能是多灶性、播散性且危及生命的；然而，在有限的胃肠道活检中，这些病变在组织学上可能存在重叠。病例介绍：研究人员报告一例60岁女性，患有自身免疫性肝炎/原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC），接受肝移植（2017年；2019年因复发性PSC再次移植）后，出现腹泻病，随后发生胃肠道出血。影像学检查显示小肠结肠炎伴门静脉周围/肠系膜淋巴结肿大，内镜检查显示严重结肠炎伴多处浅表溃疡，无肿块病变。活检显示严重的活动性回肠结肠炎伴溃疡形成和非典型EBV阳性B细胞增殖（CD20/PAX5⁺、MUM1⁺、可变性CD30⁺、EBV-LMP1⁺；多型轻链）。鉴别诊断包括EBV-MCU和PTLD——尽管浅表溃疡模式和缺乏肿块最初考虑EBV-MCU，但多发性溃疡和缺乏经典的EBV-MCU组织学特征支持EBV阳性多形性PTLD。管理与结果：随后，PET-CT显示膈上、膈下广泛FDG-avid淋巴结肿大，伴脾脏和肾上腺受累，支持播散性EBV阳性PTLD，并促使使用基于利妥昔单抗的化疗。结论：本案例强调了在小活检中分类EBV阳性溃疡性胃肠道病变的实际挑战，并强调当EBV-MCU和PTLD均有可能时，需要影像学和临床相关性以及密切随访。

**论文解读文章**

**研究背景、存在问题与研究目的**
EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）驱动的淋巴增殖性疾病（lymphoproliferative disorders，LPDs）是移植后免疫抑制的重要并发症。其中，EBV阳性黏膜皮肤溃疡（EBV-positive mucocutaneous ulcer，EBV-MCU）通常表现为孤立、边界清晰的浅表溃疡，临床病程惰性，保守降低免疫抑制即可缓解；而移植后淋巴增殖性疾病（post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）可呈多灶性、播散性，需化疗或抗CD20治疗，预后较差。然而，在有限的胃肠道活检标本中，两者在组织学上可能高度重叠，导致鉴别诊断困难。目前存在的问题是：小活检标本中缺乏完整病变结构和临床分期信息时，如何准确区分EBV-MCU与PTLD，直接影响治疗决策和患者预后。为此，研究人员报告了一例结肠多形性EBV阳性PTLD模拟EBV-MCU的病例，旨在揭示此类诊断挑战并强调整合多学科信息的重要性。该论文发表在《Journal of Hematopathology》。

**关键技术与方法**
研究人员采用内镜活检标本（来自结肠及回肠末端），经福尔马林固定、常规石蜡包埋，进行苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，H&E）染色。免疫组化检测包括CD3、CD20、PAX5、MUM1、CD30、CD15、CD138、Ki-67及单纯疱疹病毒（HSV）；EBV检测采用LMP1免疫组化。κ和λ轻链原位杂交评估轻链限制性。免疫球蛋白基因重排检测在参考实验室（Mayo Clinic Laboratories）进行。所有免疫染色均设阳性和阴性对照。由于为单病例报告，未涉及样本队列来源。

**研究结果**

**Introduction**
研究人员首先介绍EBV-MCU与PTLD的典型特征：EBV-MCU为孤立性、边界清晰的溃疡，组织学上可见表面EBV阳性大细胞和深部T细胞丰富带，呈带状结构；PTLD则常表现为多发性病变、肿物和系统性播散。两者在有限活检中组织学可重叠，尤其当仅见溃疡基底部浸润时，诊断困难。

**Clinical history**
该病例为一名60岁女性，因自身免疫性肝炎/原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）于2017年接受首次肝移植，2019年因复发性PSC再次移植。维持免疫抑制方案包括他克莫司和低剂量皮质类固醇。患者出现1周腹泻、恶心、咳嗽、充血，随后发生便血和低血压需输血。CT血管造影显示弥漫性小肠结肠炎及门静脉周围/肠系膜多发淋巴结肿大，未见明确胃肠道肿块。结肠镜显示严重结肠炎伴终末回肠、盲肠和横结肠多处溃疡，无肿块。这些临床和影像学发现提示需排除EBV-MCU与PTLD。

**Materials and methods**
内镜活检组织经常规处理，进行H&E染色和免疫组化（CD3、CD20、PAX5、MUM1、CD30、CD15、CD138、Ki-67、HSV），EBV通过LMP1免疫组化检测。κ/λ轻链原位杂交评估轻链多型性。免疫球蛋白基因重排检测在参考实验室进行，结果判读结合病例背景。

**Results**
活检标本显示严重的活动性回肠炎和结肠炎，伴隐窝炎、隐窝脓肿和多灶性溃疡。在溃疡基底及邻近固有层/黏膜下层，可见多形性炎症浸润，内含散在的中等至大的非典型淋巴样细胞。未见地图样坏死和非典型核分裂象。免疫组化显示非典型细胞CD20⁺、PAX5⁺、MUM1⁺、可变性CD30⁺，CD3、CD138、CD15阴性；HSV阴性。κ/λ轻链原位杂交显示多型轻链表达。EBV-LMP1免疫染色显示大量EBV阳性细胞。Ki-67增殖指数在非典型细胞中约40–50%。免疫球蛋白基因重排结果模棱两可。综合这些发现，诊断倾向于EBV阳性B细胞淋巴增殖性疾病，但进一步分型面临挑战。浅表溃疡分布和缺乏肿块支持EBV-MCU，但多发性溃疡和缺乏经典带状结构（表面EBV阳性B细胞和深部T细胞丰富带）更支持多形性PTLD。因此，多形性PTLD为最强诊断考虑，研究人员开始降低免疫抑制并建议密切随访。

**Discussion**
讨论部分强调，在移植受体中出现EBV阳性溃疡性胃肠道病变时，小活检标本分类困难，尤其是分期信息不全时。EBV-MCU与PTLD在预后和治疗上差异显著。该病例中，EBV-MCU曾是合理鉴别，但存在多个不支持点：多发性溃疡而非孤立溃疡、缺乏经典EBV-MCU带状结构、以及同步门静脉周围/肠系膜淋巴结肿大。后续PET-CT显示广泛FDG-avid淋巴结肿大（膈上、膈下）、脾脏和肾上腺受累，明确支持播散性EBV阳性PTLD，并促使启动基于利妥昔单抗的化疗。讨论还指出报告局限性：小活检标本、模棱两可的免疫球蛋白基因重排结果、转院后随访缺失。此外，尽管LMP1免疫组化在该病例中有效，但EBER原位杂交（in situ hybridization，ISH）是检测EBV的金标准，敏感性更高；在LMP1阴性时需考虑补做EBER-ISH。最后，研究人员建议，在EBV-MCU与PTLD均可能时，应采用描述性诊断（如“EBV阳性B细胞LPD，EBV-MCU与PTLD待鉴别”），并整合内镜分布、影像学（包括PET-CT）及临床病程。

**研究结论翻译**
本案例强调了在小活检中分类EBV阳性溃疡性胃肠道病变的实际挑战，并强调当EBV-MCU和PTLD均有可能时，需要影像学和临床相关性以及密切随访。