RNF34通过SREBP1依赖的代谢-免疫相互作用抑制子宫内膜异位症

《Cellular and Molecular Life Sciences》：RNF34 restrains endometriosis through SREBP1-dependent metabolic-immune crosstalk

　　

摘要

子宫内膜异位症是一种具有癌症特征的慢性炎症性疾病，但关于在病变进展过程中代谢紊乱与免疫重塑之间的关联机制仍不甚明了。在本研究中，我们发现泛素E3连接酶RNF34是抑制子宫内膜异位症的关键因子，它能够将细胞内的代谢调控与巨噬细胞介导的免疫调节相整合。从机制上来看，RNF34直接与SREBP1相互作用，促进其K48和K63位点的泛素化以及蛋白酶体降解，从而抑制子宫内膜间质细胞中的脂质生成基因表达和脂肪酸合成。在功能层面，RNF34以依赖于SREBP1的方式抑制间质细胞的增殖、克隆性生长、迁移和侵袭能力。RNF34的缺失会使SREBP1保持稳定，进而导致单不饱和脂肪酸，尤其是油酸的过度合成并释放到细胞外。油酸作为一种旁分泌的代谢信号，会促使巨噬细胞向具有免疫抑制作用的M2样表型转变，这又进一步促进了子宫内膜异位症细胞的增殖、迁移能力以及对凋亡的抵抗，形成了一个正向的代谢-免疫循环。在体内实验中，通过基因手段消除RNF34会显著加速子宫内膜异位症的发展，同时异位病灶中M2型巨噬细胞的数量也会增加；而通过药物抑制SREBP1或使用氯龙酸脂质体清除巨噬细胞，则能显著抑制病灶的生长。在人类子宫内膜异位症组织中，RNF34的表达水平较低，这一现象与SREBP1的浓度以及M2型巨噬细胞标志物呈负相关。总体而言，我们的研究揭示了RNF34-SREBP1-油酸这一轴心，它将子宫内膜异位症中的脂质代谢与免疫重塑联系起来，同时也指出了由代谢异常带来的治疗靶点。