经皮神经电刺激对慢性卒中人群认知功能及上肢运动功能的影响：一项随机对照试验——比较经耳迷走神经刺激(tVNS)与经脊髓刺激(tSCS)的疗效

《GeroScience》：Effects of transcutaneous electrical nerve stimulation on cognitive function and upper limb motor function in people with chronic stroke: a randomized controlled trial

　　

摘要：经皮神经电刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，包括经耳迷走神经刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation，tVNS）及经脊髓刺激（transcutaneous spinal cord stimulation，tSCS））是通过调节神经递质系统从而缓解认知衰退并促进运动恢复的潜在干预手段，但其在卒中人群中的现有证据尚不一致。研究人员探讨tVNS与tSCS的效果，并比较二者改善卒中后认知功能与上肢运动功能的疗效。在本项随机对照试验中，90例慢性卒中受试者（年龄均值±标准差：65.12±5.85岁）被随机分配接受为期6周、每周3次、每次45分钟并同步进行上肢运动的18次干预，分别予以tVNS、tSCS或假刺激（sham stimulation）。主要结局指标为蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）及简式Fugl-Meyer上肢运动功能评定量表（Fugl-Meyer Assessment for Upper Extremity，FMAUE）。于基线、第9次及第18次干预后、干预结束后1个月进行测评。结果显示，干预后tVNS组与tSCS组的MoCA评分较假刺激组显著改善（组间均数差分别为2.37和1.77；p＜0.001），FMAUE评分亦显著优于假刺激组（组间均数差分别为3.37和2.10；p＜0.001及p＝0.007）。两组认知功能改善在干预结束后1个月的随访中均得以维持（组内干预后至随访变化无统计学意义），而运动功能改善仅tVNS组得以维持。tVNS与tSCS均可作为联合运动训练以改善卒中后认知及上肢功能的潜在辅助干预手段。ClinicalTrials.gov注册号：NCT05615610。

论文解读——《Effects of transcutaneous electrical nerve stimulation on cognitive function and upper limb motor function in people with chronic stroke: a randomized controlled trial》发表于《GeroScience》

一、研究背景与立题依据

卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）发生于约44%的卒中存活者，以执行功能/加工速度及记忆受损最为突出，其病理机制涉及β-淀粉样蛋白沉积、白质高信号及蓝斑去甲肾上腺素能神经元丢失等，与阿尔茨海默病存在重叠。同时，77%的卒中患者遗留上肢运动障碍（肌肉无力、痉挛、精细运动丧失），常规康复训练对上肢功能恢复仍具挑战。经耳迷走神经刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation，tVNS）可通过耳甲腔迷走神经传入纤维调节乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）及5-羟色?胺（serotonin，5-HT）系统；经脊髓刺激（transcutaneous spinal cord stimulation，tSCS）作用于胸段或颈段脊髓可激活上行网状激活系统及单突触通路影响α运动神经元兴奋性，既往小样本研究提示二者可能改善认知与运动功能，但缺乏卒中人群中头对头比较的随机对照试验证据。因此研究人员假设：tVNS或tSCS联合同步上肢运动训练较假刺激联合训练更能改善慢性卒中患者的认知与上肢运动功能，且二者疗效相当。

二、主要关键技术方法概述

研究人员在香港开展了一项三臂、假刺激对照、单盲、平行分组随机对照试验，经香港理工大学人伦审查批准（HSEARS20221011002），注册于ClinicalTrials.gov（NCT05615610）。纳入90例慢性期（≥6个月）、年龄50–80岁、患侧上肢具最小抗重力肩前屈/外展且可配合指令的社区居住卒中幸存者，排除其他神经系统疾病、植入金属物、严重皮损、感觉性失语等。按年龄层、教育程度及偏瘫侧分层，采用最小化法按1:1:1随机分入tVNS组、tSCS组或复合假刺激组（部分予假tVNS、部分予假tSCS）。干预为每周3次共6周（合计18次），每次同步进行45分钟标准化上肢运动训练（手灵巧度、前臂抗阻旋前/后及腕屈伸、坐位抓握够取、双侧协调及肩肌力量训练）并持续给予相应刺激或假刺激。tVNS采用双相方波25 Hz、脉宽200 μs、占空比30 s开/30 s关，电极置于左耳耳甲艇（阴极）与耳甲腔（阳极），强度调至个体最大耐受（≤10 mA）；tSCS采用爆发模式（每爆发9脉冲、160 Hz脉冲内频率、2 Hz爆发频率、脉宽100 μs），电极置于C6–T5椎体水平脊柱两侧各2 cm外侧，强度为个体最大耐受；假刺激使用断路外观相同设备。主要结局为蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）及Fugl-Meyer上肢评定量表（Fugl-Meyer Assessment for Upper Extremity，FMA_UE）；次要结局含Rivermead行为记忆测验（Rivermead Behavioral Memory Test，RBMT）、数字广度（Digit Span Forward/Backward，DSF/DSB）、连线测验A/B（Trail Making Test part A/B，TMT-A/TMT-B）、Wolf运动功能测试（Wolf Motor Function Test，WMFT）、手持测力仪测患侧肘屈/伸峰肌力、MyotonPRO测患侧肘屈肌僵硬度、手臂活动测量（Arm Activity Measure，ArmA）、牛津参与活动问卷（Oxford Participation and Activities Questionnaire，Ox-PAQ）及12条目简明健康调查（12-item Short-Form Survey，SF-12）。于基线（T0）、干预中点第9次后（T1）、干预结束第18次后（T2）及干预结束后1个月随访（T3）由盲态评估员测评。采用意向性治疗（intention-to-treat，ITT）线性混合模型分析，Bonferroni校正多重比较。

三、研究结果

主要结局（Primary outcomes）

线性混合模型显示，干预后（T2）tVNS组与tSCS组MoCA评分较假刺激组显著提高（tVNS组间均数差MD＝2.37，tSCS组MD＝1.77；均p＜0.001），FMA_UE评分亦显著优于假刺激组（tVNS组MD＝3.37，p＜0.001；tSCS组MD＝2.10，p＝0.007）。中期评估（T1）即已观察到tVNS组FMA_UE较假刺激组更早出现显著改善（MD＝2.20）。随访分析（T2→T3）显示MoCA评分在tVNS与tSCS组均无显著回落（维持效应），而FMA_UE评分在tSCS组（MD＝?1.00，p＜0.05）与假刺激组（MD＝?1.50，p＜0.05）显著下降，仅tVNS组运动改善维持至随访终点。

次要结局（Secondary outcomes）

干预后tVNS与tSCS组情景记忆（RBMT）评分较假刺激组显著提高（tVNS组MD＝12.03，tSCS组MD＝10.10；均p＜0.05）；tVNS组Wolf运动功能测试（WMFT）评分较假刺激组显著提高（MD＝3.00，p＜0.05）；tSCS组工作记忆（Digit Span Backward，DSB）及肘伸肌峰肌力较假刺激组显著提高（分别MD＝1.40、MD＝1.40；p＜0.05）。注意力/认知灵活性（TMT-A、TMT-B）各组间无显著差异。随访分析中RBMT在tVNS组继续升高，WMFT在tSCS组与假刺激组回落。Ox-PAQ参与活动维度及SF-12生活质量评分三组间无显著差异。

不良事件：7.8%（7/90）脱落（各组均衡分布），无非严重不良事件；2例（tVNS、tSCS各1）诉刺激部位短暂麻木，干预后消失。

四、讨论与结论翻译

本研究是首项探讨tVNS与tSCS联合上肢运动训练对慢性卒中认知与上肢运动功能影响的随机假刺激对照临床试验。结果表明tVNS与tSCS均优于假刺激，可改善整体认知（MoCA）、情景记忆（RBMT）及上肢运动损害（FMA_UE）；其中tVNS额外改善上肢功能性表现（WMFT），tSCS额外改善工作记忆（DSB）与肘伸肌肌力。认知获益在干预结束后1个月仍维持，运动功能维持效应仅见于tVNS组，提示tVNS可能诱发更持久的皮质脊髓可塑性改变，而tSCS效应可能与训练中状态依赖性脊髓兴奋性的即时增强有关。两干预组均未显著改善参与活动、日常活动及健康相关生活质量，可能与社区居住受试者基线水平较高存在天花板效应、干预期及随访期不足使损伤层面改善未能转化为更广泛的功能与社会参与改变有关。局限性含复合假刺激设计、无法确认神经通路激活（缺自主神经或神经生理标志物）、随访仅1个月、练习效应不能完全排除及样本代表性局限。

结论（Conclusions）：

经耳迷走神经刺激（tVNS）与经脊髓刺激（tSCS）联合上肢运动训练较假刺激联合训练，可更大程度改善慢性卒中患者的选定认知与上肢运动结局。该发现支持非侵入性神经调控技术作为慢性卒中康复辅助干预的潜力。鉴于样本量有限且未直接测定生理指标，结果应视为初步证据；尚需大样本研究确认疗效、阐明潜在神经生理机制并确定tVNS与tSCS的最优刺激参数。