综述：人类2型糖尿病相关动脉粥样硬化流行病学的变化：病理生理机制与新兴治疗可能性

《JIM –?Journal of Internal Medicine》：The changing epidemiology of human type 2 diabetes–associated atherosclerosis: Pathophysiological mechanisms and emerging treatment possibilities

　　

2型糖尿病（T2D）是一个重大的全球健康问题，与动脉粥样硬化及随后的心血管并发症密切相关。这些并发症是T2D患者死亡的主要原因。尽管过去十年中心血管事件有所减少，但T2D患者的风险仍约为非糖尿病患者的2倍。这表明亟需针对T2D相关动脉粥样硬化的特异性生物过程开发疗法。然而，仍需更多研究以明确哪些过程可作为治疗靶点。当前疗法主要靶向脂质代谢或炎症，这两个过程通常被认为在T2D相关动脉粥样硬化中至关重要。但近期人类斑块组织研究显示，T2D患者的斑块脂质或炎症标志物水平并无差异，这可能反映了临床治疗策略的改进。T2D斑块组织的其他显著差异已被提出，包括薄纤维帽和大坏死核心。此外，T2D可能影响多种生物过程，这些过程既影响斑块形成也影响其进展（如氧化应激和胞葬作用）。这些机制也可能成为预防动脉粥样硬化性心血管并发症的潜在靶点。本综述重点探讨T2D相关心血管并发症的流行病学变化、T2D斑块的生物学改变，以及这些改变如何指导未来临床策略以进一步减少动脉粥样硬化并发症。

**引言**
2型糖尿病（T2D）是一个影响超过5亿人的重大全球健康负担，其患病率持续上升，预计到2050年将超过10亿。T2D与多种器官并发症相关，其中血管并发症（微血管和大血管）最为严重。心血管疾病（CVD）——包括冠状动脉疾病（CAD）、缺血性卒中（ischemic stroke）和外周动脉疾病（PAD）——是T2D患者发病和死亡的主要原因。随着心血管危险因素管理的改善，心血管并发症的发生率有所下降，但T2D患者仍显著高于非糖尿病患者，表明当前治疗未能有效针对糖尿病特异性心血管并发症机制。本综述旨在阐述T2D相关CVD流行病学的变化、表征T2D相关动脉粥样硬化的生物学改变，以及如何通过影像学技术和/或治疗靶向识别这些改变。

**心血管并发症的过去与现在**
- **T2D相关心血管并发症**：T2D被认为是动脉粥样硬化性CVD（包括PAD、CAD、颈动脉粥样硬化）的强危险因素。既往认为T2D等同于心肌梗死史的风险，但2009年的一项荟萃分析显示，无既往心肌梗死史的糖尿病患者发生致命性和非致命性CAD的风险比既往有心肌梗死史的非糖尿病患者低约43%。另一荟萃分析表明，糖尿病所致CAD和缺血性卒中的风险在女性和60岁以下人群中更高。糖尿病病程也与风险相关，每增加1年，缺血性卒中风险增加3%，病程≥10年时风险增加3倍。此外，糖尿病诊断在特定人群（如女性和55岁以下个体）中可能是CVD风险等同物。T2D也是心血管死亡的重要危险因素，患者心血管死亡风险至少是非糖尿病患者的2倍。系统文献回顾显示，CAD是T2D中最致命的心血管并发症，其次是卒中。
- **T2D相关CVD发生率下降**：随着T2D管理策略的进步，心血管事件率和死亡率均下降。瑞典1998至2014年间，糖尿病相关心血管死亡率下降46%，CVD住院率下降44%，这可能反映了针对高血压、血脂异常和血糖控制等常见危险因素的强化治疗策略。一项涉及150万人的研究支持了靶向心血管危险因素的重要性：65岁以上且无主要心血管危险因素（高血压、吸烟、高糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、白蛋白尿或高胆固醇血症）的糖尿病患者卒中风险未高于非糖尿病患者，而55岁以下且所有危险因素均存在的糖尿病患者心血管事件风险比匹配的非糖尿病患者高6-8倍，说明常见心血管危险因素在糖尿病中协同增加并发症风险。此外，糖尿病筛查策略的改善可能也影响T2D相关CVD的时间趋势，早期识别糖尿病和糖尿病前期可能尤为重要。

**T2D相关CVD的表型、遗传和表观遗传异质性**
近年来，成人发病糖尿病可根据临床参数分为不同亚型。2018年，Ahlqvist等人基于诊断年龄、体重指数（BMI）、HbA1c、HOMA2-B、HOMA2-IR和GADA描述了五种亚型（严重自身免疫性糖尿病、严重胰岛素缺乏型糖尿病（SIDD）、严重胰岛素抵抗型糖尿病（SIRD）、轻度肥胖相关糖尿病和轻度年龄相关糖尿病）。尽管该研究未发现这些表型与心血管并发症的强关联，但一项前瞻性研究显示SIRD表型与心肌梗死关联最强。另一项研究基于HbA1c、发病年龄、BMI和估算肾小球滤过率（eGFR）描述五种亚型，结果显示肾功能不全的亚型血管事件风险最高，其次是血糖控制差和严重肥胖的聚类。此外，T2D的遗传和表观遗传异质性也影响CVD风险。全基因组关联研究（GWAS）将T2D风险位点分为8个聚类，其中肥胖相关聚类与CAD和PAD风险更强相关，而β细胞功能障碍聚类则对CAD和缺血性卒中具有保护作用。基于血液DNA甲基化分析显示，临床亚型相关的甲基化风险评分（MRS）与未来大血管并发症风险相关，SIRD-MRS和MARD-MRS增加风险，而SIDD-MRS和MOD-MRS降低风险。这些研究提示预测CVD风险时需考虑T2D的特定遗传和临床表型。

**动脉粥样硬化**
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，以大中动脉中动脉粥样硬化斑块形成为特征。起始于低密度脂蛋白（LDL）的内皮下滞留和修饰（如氧化），氧化LDL（oxLDL）诱导炎症反应，导致炎症细胞（尤其是单核细胞和T细胞）浸润斑块。单核细胞分化为巨噬细胞，吞噬oxLDL成为脂质负荷的泡沫细胞，最终凋亡形成坏死核心。血管平滑肌细胞（VSMCs）产生细胞外基质（ECM）蛋白（尤其是胶原）形成纤维帽，使斑块不易破裂。动脉粥样硬化很常见，如瑞典一项研究显示约42%的无已知CAD个体存在冠状动脉粥样硬化，但多数斑块无症状。
- **T2D相关动脉粥样硬化**：形态学研究支持T2D患者冠状动脉斑块负荷更大、斑块破裂更频繁。斑块表型（脆弱成分与稳定成分的组织学比值）是未来心血管事件的强独立预测因子，尤其在T2D患者中。基于小鼠和体外研究提出了T2D加重动脉粥样硬化的多种潜在生物学过程，但本文聚焦于人类T2D相关动脉粥样硬化中观察到的生物学改变。
- **脂质积累和修饰**：斑块形成的首要步骤是循环脂蛋白滞留于动脉壁内膜。T2D患者常见高甘油三酯、低高密度脂蛋白，且存在修饰LDL（如小而密LDL和糖化LDL）浓度增加，这些LDL易氧化，增加氧化应激。胰岛素抵抗增加游离脂肪酸（FFAs）水平，进而增加活性氧（ROS）生成，激活核因子κB（NF-κB），上调促炎基因。既往研究显示T2D斑块中oxLDL阳性面积更大，但近期人类颈动脉斑块研究未能证实脂质积累差异，甚至发现oxLDL和脂蛋白相关磷脂酶A2水平显著降低，提示脂质降低治疗策略可能已减少斑块脂质含量。近红外光谱（NIRS）研究显示脂质积累并非糖尿病中脆弱斑块的强标志物。
- **局部炎症过程**：动脉粥样硬化和T2D均与系统性低度炎症相关。既往组织学研究显示T2D患者冠状动脉和颈动脉斑块中炎症细胞浸润更多，NF-κB活性更高，但近期人类颈动脉斑块研究未发现巨噬细胞或趋化因子/细胞因子水平的显著差异。单细胞RNA测序研究仅观察到T2D斑块中B细胞轻度增加，但CCR7⁺ FSCN1⁺和AXL⁺树突状细胞以及PLIN2⁺和TREM2⁺巨噬细胞显著减少，提示增强的炎症活动可能不再是区分T2D动脉粥样硬化的主要因素，且斑块表型随时间趋于稳定。
- **氧化应激**：氧化应激（ROS过度产生和抗氧化机制受损）被认为是糖尿病相关动脉粥样硬化的关键因素，由高血糖、胰岛素抵抗或脂代谢紊乱介导。高血糖环境下，线粒体超氧化物生成增加，抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH），激活应激通路，形成晚期糖基化终末产物（AGE）。AGE与其受体RAGE结合诱导ROS产生和促炎结果。人类斑块研究显示T2D患者斑块中RAGE表达增加，与炎症细胞和NF-κB活性相关。NADPH氧化酶（NOX）也可能参与糖尿病相关氧化应激。
- **凋亡和核心形成**：T2D斑块中TUNEL⁺ VSMCs更多、活性caspase-3水平更高、坏死核心更大。循环caspase-3水平与HbA1c和心血管并发症风险相关。凋亡细胞积累是斑块进展和脆弱性的关键特征。多种因素可能促进T2D中的促凋亡环境，如内质网（ER）诱导的胰岛素抵抗巨噬细胞凋亡、高血糖诱导内皮细胞（EC）凋亡、AGE积累和脂代谢紊乱。
- **胞葬作用——凋亡细胞的清除**：坏死核心大小取决于细胞凋亡与凋亡细胞清除（胞葬作用）的平衡。T2D斑块中凋亡细胞积累可能源于胞葬作用受损。小鼠研究显示肥胖巨噬细胞脂肪酸比例异常导致胞葬缺陷，高血糖通过影响Mer酪氨酸受体激酶（MerTK）表达减少凋亡细胞清除。人类研究表明，血糖控制不佳的T2D患者单核细胞胞葬能力下降。转录因子干扰素调节因子5（IRF5）与胰岛素抵抗和胞葬受损相关，但T2D晚期颈动脉斑块中IRF5蛋白或mRNA水平未显著升高。这些研究提示胞葬受损在T2D动脉粥样硬化中可能发挥重要作用。
- **纤维帽形成**：纤维帽主要由I型和III型胶原构成，为斑块提供结构完整性。T2D患者斑块中胶原含量更低、纤维帽更薄，表明纤维帽在T2D动脉粥样硬化事件中特别重要。VSMCs在纤维帽形成中起核心作用，人类斑块单细胞RNA测序显示VSMCs高度可塑，可分化为不同表型。T2D斑块中纤维帽区域收缩型VSMCs较少，且转化生长因子β2（TGF-β2）缺失导致VSMC分化和胶原生成受损，可能是薄纤维帽的潜在机制。
- **纤维帽降解**：基质金属蛋白酶（MMPs）如MMP-9参与纤维帽降解。既往研究报道T2D斑块中MMP-9和MMP-2水平升高，但近期研究未发现显著差异。一项研究显示T2D患者颈动脉斑块细胞中MMP-2活性降低，可能影响VSMC迁移和纤维帽形成。
- **血管钙化**：血管钙化与斑块负荷和T2D相关，分为中膜钙化和内膜钙化。钙化是依赖成骨蛋白和VSMC成骨转化的主动生物过程，可能与高血糖等T2D相关因素有关。凋亡细胞释放的磷脂丰富碎片可能启动钙化。
- **剪切应力**：内皮剪切应力影响斑块形成。糖尿病与颈动脉剪切应力降低相关，高血糖降解糖萼，影响内皮细胞对剪切应力的反应，导致内皮功能障碍，可能加重动脉粥样硬化。

**T2D晚期动脉粥样硬化的影像学证据**
影像学技术（超声、血管内超声（IVUS）、光学相干断层扫描（OCT）、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI））可表征斑块形态。T2D患者斑块进展更快、体积更大。
- **核心大小**：影像学研究支持T2D患者斑块中脂质或坏死核心更大。MRI研究显示T2D患者颈动脉IV型和V型斑块更常见，IVUS显示糖尿病患者冠状动脉坏死核心体积更大。
- **纤维帽**：IVUS和OCT研究显示T2D患者冠状动脉斑块薄纤维帽频率更高，尤其血糖控制差（HbA1c ≥ 64 mmol/mol）的患者。
- **钙化**：CT研究显示T2D患者冠状动脉钙化更广泛。VH-IVUS研究报道T2D患者密集钙化区更大，但OCT结果不一致。MRI研究在颈动脉斑块中发现糖尿病患者钙化患病率更高，但钙化百分比无显著差异。

**遗传学和表观遗传学——与T2D相关CVD的联系**
- **T2D相关CVD的遗传贡献**：GWAS揭示了T2D与CAD、缺血性卒中和PAD间的遗传相关性，存在共享的生物学通路（脂质代谢、炎症、ECM重塑）。SNP-T2D交互分析识别出若干糖尿病依赖的风险位点，如CDKN2B/CDKN2A、SORT1、PDE3A与CAD相关，TMEM51、TRIQK与缺血性卒中相关，PTDSS1与PAD相关。此外，五个CAD风险位点和PAD风险位点CCSER1在T2D中被报道。交互分析还发现ATP1B1、ARVCF、LIPG与冠状动脉钙化，ABCG8和EIF2B2分别与颈动脉内膜-中膜厚度和颈动脉斑块相关。
- **T2D中与CVD相关的表观遗传改变**：表观遗传变化（DNA甲基化、非编码RNA、组蛋白修饰）受高血糖等环境因素驱动。453个血液DNA甲基化位点与糖尿病大血管事件相关，基于87个位点的MRS可预测新诊断T2D患者的未来事件，其预测能力优于SCORE-Diabetes和Framingham评分。组蛋白乙酰化位点研究也发现T2D特异性修饰。表观遗传变化可能解释“代谢记忆”现象，强调早期严格控制血糖的重要性。

**当前治疗策略——我们靶向什么**
强化治疗常见心血管危险因素（如高血糖、脂蛋白）是必要的。
- **降糖治疗**：强化血糖控制的临床试验（UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT）未显示心血管事件减少，但延长随访显示积极效果。二甲双胍可能降低心血管发病率和死亡率。新型降糖药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）带来治疗范式转变。GLP-1RA可减少动脉粥样硬化事件，但抗炎效果不确定。SGLT2i可降低心血管死亡和心力衰竭住院，抗动脉粥样硬化效应在OCT研究中显示纤维帽增厚、脂质核心减小。胰岛素治疗与心血管风险增加相关，取决于剂量和疗程。
- **降脂治疗**：他汀类药物在T2D中预防心血管事件有效，可稳定斑块。依折麦布和PCSK9抑制剂进一步降低脂蛋白水平和心血管风险。二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl）通过抗炎和抗氧化效应减少心血管事件。

**未来治疗策略——我们可以靶向什么**
- **机制靶向治疗**：由于T2D影响斑块形成和进展的多种机制，机制性疗法可能有效。
- **氧化应激**：全身性抗氧化剂效果不一，但靶向治疗（如纳米颗粒阻断P-selectin）在动物模型中显示ROS降低效果。NOX酶（NOX1、NOX4、NOX5）和黄嘌呤氧化酶（XO）是潜在靶点，但尚无心血管结局试验。
- **炎症**：炎症仍是斑块形成和进展的关键因素。CANTOS、COLCOT、LoDoCo2等试验支持抗炎治疗的有效性，亚组分析显示T2D患者中效果相似。IL-6抑制剂（ziltivekimab）的临床试验正在进行。
- **组织修复**：T2D斑块中薄纤维帽与TGF-β2缺陷导致的VSMC分化受损和胶原生成减少有关。刺激成纤维细胞样VSMC表型标志基因可能促进胶原合成，稳定斑块。
- **胞葬作用**：理论上是有吸引力的靶点。纳米免疫治疗沉默IRF5或抑制CD47在动物模型中显示抗动脉粥样硬化效果，但在人类中的适用性未知。
- **表观遗传药物**：Apabetalone（BET蛋白抑制剂）在临床研究中显示心血管获益，但未显著降低T2D患者主要终点，仅减少心力衰竭住院。

**未来展望**
T2D及其大血管并发症是全球主要健康负担。尽管研究进展和新疗法降低了CVD发生率，但仍需更多工作。T2D的复杂性（临床表型、遗传背景）需要在研究动脉粥样硬化时加以考虑。靶向危险因素和筛查策略至关重要，但不足够，需要新疗法进一步降低风险。改进的治疗策略会影响潜在生物学，因此识别可靶向的生物学过程时需考虑时间框架。技术进步增加了对T2D斑块生物学改变的理解，但需更多研究将这些改变转化为疗法，并结合影像学实现个体化治疗，有效预防T2D相关动脉粥样硬化并发症。