《Addiction》：Factors associated with the percentage of individuals who initiate and discontinue naltrexone as a relapse prevention pharmacotherapy in opioid use disorder: A systematic review, meta-analysis and meta-regression
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纳曲酮是阿片类物质使用障碍（opioid use disorder, OUD）的复吸预防药物治疗选择，但既往研究指出其起始率低、停药率高，限制了疗效发挥。本研究旨在：（1）估算完成脱毒并希望保持戒断状态的OUD人群中纳曲酮的起始比例与停药比例；（2）分析受试者
纳曲酮是阿片类物质使用障碍（opioid use disorder, OUD）的复吸预防药物治疗选择，但既往研究指出其起始率低、停药率高，限制了疗效发挥。本研究旨在：（1）估算完成脱毒并希望保持戒断状态的OUD人群中纳曲酮的起始比例与停药比例；（2）分析受试者层面与研究层面的因素对上述比例异质性的影响。研究人员开展了系统评价、随机效应模型荟萃分析及荟萃回归，检索时限为建库至2025年2月19日，覆盖Medline、Embase、PsychINFO与CENTRAL数据库，纳入全球范围内所有设计类型的研究，研究对象为符合纳曲酮复吸预防用药条件（完成阿片类物质戒断且希望保持戒断状态）的OUD人群。测量指标为1个月、3个月、6个月时口服、长效注射储库型（depot）或植入剂型纳曲酮的起始比例与停药比例，采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）框架评估证据确定性。最终22项研究报告起始数据，共纳入124?016名受试者；95项研究报告停药数据，共纳入16?969名受试者。在完成脱毒的合格人群中，口服纳曲酮合并起始比例为60.3%[95%置信区间（confidence interval, CI）=38.9%～80.0%，来自15项研究共2014名受试者]，长效注射储库型纳曲酮合并起始比例为18.2%（95% CI=2.7%～42.5%，来自4项研究共57?383名受试者）。口服纳曲酮停药比例随时间升高：1个月时为50.0%（95% CI=41.9%～58.1%，34项研究共7340名受试者），3个月时为61.3%（95% CI=50.9%～71.2%，29项研究共2347名受试者），6个月时为71.0%（95% CI=57.3%～83.0%，19项研究共1889名受试者）；长效注射储库型纳曲酮停药比例同样呈时间依赖性上升：1个月时为26.1%（95% CI=19.5%～33.3%，33项研究共3589名受试者），3个月时为46.7%（95% CI=38.4%～55.1%，33项研究共3302名受试者），6个月时为60.0%（95% CI=43.2%～75.8%，22项研究共3071名受试者）。荟萃回归显示，若纳曲酮是唯一提供的药物治疗，口服纳曲酮起始比例显著更高（回归系数33.6%，95% CI=8.1%～59.2%，P=0.014）；若口服纳曲酮给药受监督，3个月与6个月的停药比例显著更低（回归系数分别为-18.6%，95% CI=-36.6%至-1.0%，P=0.043；-27.3%，95% CI=-50.1%至-4.4%，P=0.022）。未发现研究场景（常规临床诊疗或研究性场景）对所有估计值的异质性有显著解释作用。所有结局的证据确定性均为极低。结论为极低确定性证据表明，在完成脱毒并希望保持戒断的OUD人群中，相当比例愿意起始纳曲酮，但早期停药情况突出。
引言
阿片类物质使用障碍（OUD）人群在戒断后预防非医疗用途阿片类物质复用的挑战，是全球成瘾与过量流行持续的重要原因。仅有低比例患者完成OUD的最佳治疗疗程，阿片受体激动剂治疗（opioid agonist treatment, OAT）对愿意维持治疗的人群疗效明确，但大量患者不愿接受或因耐受性问题难以坚持，常见原因包括希望实现“无阿片类状态”以及对激动剂嗜睡、头晕等不良反应的顾虑。阿片受体拮抗剂纳曲酮获批用于已处于无阿片类状态、希望维持戒断的OUD亚群的复吸预防，研究显示其对治疗依从者可降低非医疗用途阿片类物质复用的风险，通常需在停用阿片类物质7～10天后启动用药，以降低催吐性戒断的发生风险。
纳曲酮相关研究常提及该药“未得到充分使用”，包括治疗项目中可及性有限、医患对其作为治疗选择的认知不足。但自研发以来，研究始终显示OUD人群对纳曲酮的接受度与持续使用意愿较低，起始率低、停药率高被认为是限制其潜在疗效的核心因素。多数国际治疗指南因此仅推荐将其用于有高戒断动机的特定人群。然而现有支持证据多来自处方量统计，即纳曲酮处方量远低于美沙酮或丁丙诺啡，仅有少量历史单中心研究报道合格人群的起始与停药比例。尽管定性研究尝试探索个体选择或不选择纳曲酮的原因，但缺乏定量合成证据来明确起始与停药率，也未系统评估影响起始与停药的因素。纳曲酮规范使用的阶段死亡率低于非药物辅助戒断，停药则与复吸、过量风险升高相关。因此明确起始与停药的相关因素有助于精准匹配药物治疗，为处方指南提供更坚实的证据基础，最终降低该类人群的复吸与过量风险。本研究针对所有可用纳曲酮剂型（口服、长效注射储库型、植入型），通过系统评价与荟萃分析实现三个目标：（1）估算合格人群中各剂型的纳曲酮起始比例（即至少服用1剂的人数占被提供纳曲酮且已完成自主或医学辅助阿片类物质戒断、处于无阿片类状态的人数的比例）；（2）估算用药人群的各剂型停药比例（即停止用药人数占至少服用1剂的人数的比例）；（3）通过荟萃回归分析受试者层面与研究层面的因素与起始、停药的关联。
方法
本研究遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）及流行病学观察性研究荟萃分析（MOOSE）指南报告，无需伦理审批，完整研究方案已在PROSPERO平台预注册（编号CRD42025646642）。
检索策略覆盖Medline、Embase、PsychINFO与Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL），检索时限为建库至2025年2月19日，完整检索策略见在线补充材料。
研究纳入标准为：任意设计类型的研究，报告可计算的纳曲酮起始比例（合格人群中至少服用1剂的比例）或可计算的1、3、6个月纳曲酮停药比例（起始人群中停止用药的比例）；口服剂型停药依据片剂消耗终止判定（自我报告、药片计数、核黄素尿生物检测等），储库型停药依据注射次数判定，植入型停药依据植入物取出情况判定。由两名研究者独立完成题目摘要初筛与全文复筛，分歧通过讨论解决，无法达成一致时由第三名研究者裁定，同时追溯参考文献的补充引文。
两名研究者独立使用标准化表格提取数据，数据报告不全时检索补充附录、临床试验注册库或联系作者获取。提取内容包括受试者层面因素（平均年龄、女性占比、就业占比、戒断动机水平、戒断前主要阿片类物质使用类型、是否为刑事司法罪犯或医护人员）与研究层面因素（研究场景、数据收集年份与国家、脱毒类型、纳曲酮剂量与剂型、是否监督给药、是否为脱毒后唯一提供的药物治疗、是否提供心理社会支持或专门针对纳曲酮依从性的心理社会干预）。若同一研究因干预分组存在多个不同特征的人群，则分别提取数据。
采用GRADE框架评估每个合并患病估计值的证据确定性，从偏倚风险、异质性、间接性、不精确性、发表偏倚五个维度评分，观察性结局默认初始确定性为低，随机对照结局默认初始确定性为高，再根据证据质量调整等级。偏倚风险采用基于纽卡斯尔-渥太华量表的改良工具评估，当估计值数量≥10时使用漏斗图与Egger检验评估发表偏倚，由两名研究者独立完成评级，分歧通过讨论或第三方裁定解决。
统计分析按纳曲酮剂型分层、按研究场景亚组计算起始与停药的合并估计值，预设采用随机效应荟萃分析以应对预期的异质性，使用Freeman-Tukey双反正弦变换稳定方差。当估计值数量≥10时开展探索性荟萃回归，将因素作为单变量解释变量依次纳入，比较荟萃分析的τ2（研究间方差）、I2与单变量荟萃回归的对应值及调整后R2（解释变异百分比），连续或二分类变量结果展示每单位变化的合并百分点差异，分类变量结果展示不同类别间的合并估计值差异。单变量分析中显著关联且τ2、I2下降、R2>0的变量，在符合数据稀疏度规则的前提下采用向前法纳入多变量荟萃回归模型，所有分析使用STATA IC 17版完成，检验水准设为0.05。
结果
检索共获得3686条去重记录，补充检索获得104条，合计3790条，筛选635篇全文后最终纳入97项研究，排除538项研究，排除原因包括无法计算起始或停药比例、仅报告治疗留存或复吸而非停药、仅报告定性感知数据等。纳入研究中63%在美国开展，其余分布在澳大利亚、挪威等多国；46%报告口服剂型数据，43%报告长效注射储库型数据，6%报告植入型数据；62%为研究性研究，38%为常规临床诊疗研究；22项研究报告起始数据，95项研究报告停药数据，71%报告1个月停药，67%报告3个月停药，45%报告6个月停药，仅4项研究正式评估戒断动机，82%研究的受试者戒断前使用非医疗或非法阿片类物质。
起始分析显示，完成脱毒并希望维持戒断的人群中，口服纳曲酮合并起始比例为60.3%（95% CI=38.9%～80.0%），长效注射储库型为18.2%（95% CI=2.7%～42.5%），无研究可计算植入型起始比例。所有I2均大于97%，异质性极高，研究场景亚组分析未发现显著差异。仅口服剂型可开展探索性荟萃回归，单变量分析显示，相较于同时提供多种复吸预防药物治疗（如纳曲酮、美沙酮、丁丙诺啡）的人群，仅提供纳曲酮时起始比例升高33.6个百分点（95% CI=8.1%～59.2%，P=0.014），其余变量均未显示对起始估计值的显著解释作用。
停药分析显示，口服纳曲酮1、3、6个月合并停药比例分别为50.0%、61.3%、71.0%；长效注射储库型分别为26.1%、46.7%、60.0%；植入型分别为7.8%、30.0%、76.1%。所有I2均大于94%，异质性极高，研究场景亚组分析未发现显著差异。口服与长效注射储库型可开展探索性荟萃回归，单变量分析显示，相较于未接受专门针对纳曲酮依从性的心理社会干预的人群，接受该干预者口服纳曲酮1个月停药比例降低35.3个百分点（95% CI=-68.6%至-2.1%，P=0.038），长效注射储库型1个月停药比例降低22.6个百分点（95% CI=-44.5%至-1.0%，P=0.044）；相较于口服纳曲酮未监督给药的人群，监督给药者3个月停药比例降低18.6个百分点（95% CI=-36.6%至-1.0%，P=0.043），6个月停药比例降低27.3个百分点（95% CI=-50.1%至-4.4%，P=0.022），专门针对依从性的心理社会干预对3、6个月任何剂型的停药比例无显著关联。其余变量均未显示对停药估计值的显著解释作用。
所有起始与停药结局均检测到发表偏倚，GRADE证据确定性总体为极低。
讨论
约五分之三完成脱毒并希望维持戒断的OUD人群会起始至少1剂口服纳曲酮，约五分之一起始长效注射储库型纳曲酮，唯一显著降低口服起始比例的因素是同时提供阿片受体激动剂作为可选治疗，凸显需向合格人群全面介绍所有可用药物治疗以支持知情选择的重要性。口服纳曲酮半数在1个月内停药，近四分之三在6个月内停药；长效注射储库型四分之一未完成第二次注射，五分之三在6个月内停药。专门针对依从性的心理社会干预仅显著降低1个月内的早期停药率，此后效应未持续，口服剂型停药率在此后的显著降低仅见于监督给药场景。
既往研究显示大量OUD人群可能愿意考虑复吸预防药物治疗，且纳曲酮停药后的过量风险显著高于激动剂停药，因此处方时的医患共同决策需充分告知不同药物的后续风险。本研究发现同时提供纳曲酮与阿片受体激动剂会降低纳曲酮起始率，提示需保障纳曲酮的可及性与处方无限制，否则会限制患者选择。现有指南多建议纳曲酮需联合心理社会干预且仅用于高动机人群，但本研究极低确定性证据不支持该推荐：除1个月的专门依从性干预外，心理社会干预未在其他时间点显著影响停药率；仅4项研究正式测量动机，且高动机人群的定义多依赖刑事司法罪犯、医护人员等特殊群体的推定特征，但这类人群的停药率并未显示出显著差异。少数指南提及可考虑医护人员或家属监督口服给药，本研究证实监督给药可显著降低口服停药率。尽管多数纳入研究为研究性场景，但研究场景未对估计值异质性产生显著解释作用，结果具有一定稳健性。
本研究的优势包括检索策略广泛、方案预注册、纳入所有设计类型的研究。局限性包括：起始与停药比例多为研究的次要结局，基线队列描述不足，限制了受试者层面依从相关因素的分析；许多研究对治疗留存的定义模糊，将失访、复吸、停药混用，可能导致部分研究漏选；植入型纳曲酮文献有限，且多涉及未获批产品，无法得出可靠的起始与停药结论；近三分之二的研究在美国开展，部分司法管辖区无OAT可用，可能影响纳曲酮使用率的普适性。
尽管学界普遍认为纳曲酮“起始率低、停药率高”，但缺乏量化数据，本研究提供了具体数值，结果显示“未充分使用”的程度低于既往经验性假设。始终存在不愿接受阿片受体激动剂的OUD人群，鉴于相当比例的戒断人群愿意起始纳曲酮，临床决策应综合讨论所有药物治疗的风险、获益与不良反应，长效剂型或专门依从性干预可降低早期停药，监督口服给药也是可选方案。仍有部分人群在起始6个月后持续用药，但若出现非医疗用途阿片类物质复用或停药，需立即开展临床评估并确定后续最佳治疗方案。
作者贡献
Emmert Roberts：概念化（牵头）；数据管理（牵头）；形式分析（牵头）；经费获取（牵头）；调查（牵头）；方法论（牵头）；项目管理（牵头）；资源（牵头）；撰写初稿（牵头）。Elizabeth Sanderson：调查（平等）；资源（平等）；撰写评审与编辑（平等）。Thomas Santo Jr.：调查（平等）；资源（平等）；撰写评审与编辑（平等）。Matthew Hickman：概念化（平等）；调查（平等）；资源（平等）；监督（平等）；验证（平等）；撰写评审与编辑（平等）。Michael Farrell：概念化（平等）；调查（平等）；资源（平等）；监督（平等）；验证（平等）；撰写评审与编辑（平等）。Louisa Degenhardt：概念化（平等）；调查（平等）；资源（平等）；监督（平等）；验证（平等）；撰写评审与编辑（平等）。
致谢
本研究由通讯作者的NIHR高级奖学金（编号NIHR302215）支持，资助方不参与研究设计、数据收集分析解读、报告撰写及投稿决策。
利益声明
所有作者已完成ICJME统一利益冲突表，声明：未从任何组织获得与本工作相关的支持；过去3年内无任何可能与本工作利益相关的组织财务关系；无其他可能影响本工作的关系或活动。
数据可用性声明
本研究为已发表研究的系统评价，所有数据均为公开可得。
