Axoguard Nerve Cap?（猪小肠黏膜下层神经帽状套管）与神经切断术（Neurectomy）治疗症状性神经瘤及预防残端神经瘤疼痛复发的多中心、前瞻性、随机、受试者盲法比较研究（REPOSE）

《The Journal of Foot and Ankle Surgery》：A Multicenter, Prospective, Randomized, Subject Blinded Comparative Study of Axoguard Nerve Cap? and Neurectomy for the Treatment of Symptomatic Neuroma and Prevention of Recurrent End-Neuroma Pain (REPOSE)

　　

摘要 背景：神经损伤导致轴突断裂可引起神经瘤形成，通常采取神经切断术（Neurectomy）治疗；然而高达30%的患者报告疼痛复发。目的：本多中心、前瞻性、随机、受试者盲法研究比较了猪小肠黏膜下层（porcine small intestine submucosa, pSIS）来源的神经帽状套管（Nerve Cap）与标准神经切断术的疗效。研究设计：73例成人接受手术，其中神经切断术对照组37例，Nerve Cap组36例。通过术后1年评估视觉模拟评分（Visual Analog Scale, VAS）疼痛评分、药物使用及患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）。结果：两组患者疼痛均随时间减轻且功能改善。术后12个月Nerve Cap组无痛（VAS=0）比例高于神经切断术对照组（76.9% vs. 48.3%），且Nerve Cap组12个月总疼痛评分显著更低（0.104 vs. 0.187）。两组吗啡当量（Milligrams of Morphine Equivalence, MME）及药物量化量表（Medication Quantification Scale, MQS）总分均在术后2周达峰值后下降；Nerve Cap组术后2周累积MQS显著更低并持续至12个月，提示对镇痛药依赖减少。神经切断术对照组在术后2周的足部健康状况问卷（Foot Health Status Questionnaire, FHSQ）足功能与足痛评分改善更明显，但3个月及以后组间无显著差异。Nerve Cap组术后1个月工作缺勤（Work Productivity and Activity Impairment, WPAI-absenteeism）评分更优。结论：结果显示将Nerve Cap用于切断神经末端，在疼痛缓解与足部健康方面具潜在临床获益。尽管症状性神经瘤形成机制在各外周神经相似，仍需进一步研究明确其结论对所有外周神经的普适性。证据等级：治疗学Ⅰ级——随机对照试验（RCT）。

Axoguard Nerve Cap?用于足踝症状性神经瘤切除后神经残端保护的多中心随机对照研究（REPOSE）解读

Van Gils C, Sigle J, Pereira R等研究人员在《The Journal of Foot and Ankle Surgery》发表了题为"A Multicenter, Prospective, Randomized, Subject Blinded Comparative Study of Axoguard Nerve Cap? and Neurectomy for the Treatment of Symptomatic Neuroma and Prevention of Recurrent End-Neuroma Pain (REPOSE)"的临床研究。神经病理性疼痛常由神经瘤（neuroma）形成引起，多继发于手术、创伤或牵拉伤，下肢尤好发，其中趾间神经占比最高。保守治疗失败后常规行神经切断术（Neurectomy），虽可使70%–80%患者获益，但仍有高达30%患者出现残余或复发性疼痛，残端神经瘤（stump neuroma）复发率可达42.5%。研究假设应用猪小肠黏膜下层（porcine small intestine submucosa, pSIS）制成的Axoguard Nerve Cap?（下称Nerve Cap）覆盖神经切断残端可减少纤维化、降低粘连并促进血管化，从而预防症状性神经瘤复发并减轻术后不适。本研究为多中心（10个中心）、前瞻性、随机、受试者单盲Ⅰ级治疗性随机对照试验（RCT, ClinicalTrials.gov NCT03940963），比较单纯Neurectomy与Neurectomy联合Nerve Cap植入治疗足踝部位症状性神经瘤的疗效与安全性。主要疗效终点为基线至术后12个月视觉模拟评分（Visual Analog Scale, VAS）变化，次要终点含总疼痛负担、患者报告结局（Patient-Reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS?）、足部健康状况问卷（Foot Health Status Questionnaire, FHSQ）、工作生产力及活动损害问卷（Work Productivity and Activity Impairment, WPAI）、药物使用（吗啡当量 Milligrams of Morphine Equivalence, MME；药物量化量表 Medication Quantification Scale, MQS）及症状性神经瘤复发率；安全性终点为不良事件（Adverse Event, AE）、严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）及非预期器械不良反应。结论显示Nerve Cap组在术后12个月无痛比例更高、总疼痛负担更低、累积镇痛药使用更少，且安全性与单纯Neurectomy相当，为症状性神经瘤的外科处理提供了新的循证选择。

为开展本研究，研究人员纳入美国10个中心2018年11月至2023年7月间符合标准的成年患者（≥18岁，足踝单根或多根症状性神经瘤、基线VAS>65 mm、经神经阻滞/MRI/超声确认、可配合随访12个月，排除胰岛素依赖糖尿病、严重肢体缺血、猪源材料过敏、近30天参加其他试验等），按1∶1随机分配至Neurectomy Control组（n=37）与Nerve Cap组（n=36），行标准神经瘤切除后分别仅埋入肌肉/单纯切断或加套Axoguard Nerve Cap?（直径2–4 mm）封闭神经残端，术后2周、1、3、6、9、12个月随访采集VAS、日常疼痛日记、MME/MQS、FHSQ、WPAI及PROMIS?评分，以意向治疗（Intent-To-Treat, ITT）人群分析主要终点，符合方案（As-Treated）人群分析次要终点，采用t检验与非劣效检验评价主要疗效，Fisher精确检验或双尾t检验分析次要终点（α=0.05）。

结果

Efficacy outcomes（疗效结局）

两组基线VAS无差异（Neurectomy Control 81.2±10.9，Nerve Cap 83.1±10.9，p=0.45）。Nerve Cap组12个月VAS较基线降幅（74.7±19.7）非劣于Neurectomy Control组（73.5±19.9，p=0.83），且非劣效检验成立（p=0.0005）。完全无痛（VAS=0）患者比例随时间上升，12个月时Nerve Cap组76.9%高于Neurectomy Control组48.3%（p=0.051接近显著性）。总疼痛负担（日常疼痛日记曲线下面积）Nerve Cap组持续较低，12个月时显著低于对照组（p=0.049）。两组MME与MQS均在术后2周达峰后下降，Nerve Cap组术后2周累积MQS显著更低（p=0.045）并维持至12个月；Nerve Cap组术后6个月后无新开阿片类药物处方，Neurectomy Control组为9个月后。FHSQ评分两组足功能、足部健康、足痛均改善并随时间平台化；Neurectomy Control组术后2周足功能与足痛较基线改善幅度大于Nerve Cap组（p=0.02及p=0.048），但3个月起组间无差异。WPAI缺勤评分（absenteeism）Nerve Cap组术后1个月显著优于Neurectomy Control组（p=0.008），3个月后无差异；其余WPAI域两组均较基线下降并于6个月达低水平。PROMIS?各域两组均有临床意义改善且无组间差异。随访期内两组均未观察到症状性神经瘤复发。3个月时AE数Nerve Cap组2例、Neurectomy Control组2例；12个月分别为3例与2例；Nerve Cap组1例SAE（有限伤口愈合不良需手术干预）被认为与手术相关但与器械无关，无非预期器械相关AE。

讨论与结论翻译

在本研究中，Nerve Cap安全有效地治疗神经瘤，并在12个月内减轻疼痛与药物依赖。术后12个月Nerve Cap组疼痛缓解不劣于Neurectomy Control组，但Nerve Cap组总疼痛负担持续更低且12个月时显著降低；完全无痛比例更高（76.9% vs. 48.3%），累积镇痛药使用更少。两组FHSQ与WPAI域均有改善，Neurectomy Control组某些FHSQ域早期改善更明显系基线差异所致，3个月后无组间差异；Nerve Cap组缺勤更少、镇痛药需求更低。Axoguard Nerve Cap?不良事件总数与Neurectomy Control相似，无非器械相关事件。本研究中两组均无观察至症状性神经瘤复发。结果表明Axoguard Nerve Cap?作为现成（off-the-shelf）产品用于神经瘤切除后神经残端保护安全、有效，可在增强疼痛缓解的同时减少药物依赖及不良事件，对改善患者12个月结局具价值。