西班牙南部症状性HEV-3感染的临床疾病负担

《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》：Clinical Burden of Symptomatic HEV-3 Infection in Southern Spain

　　

背景

戊型肝炎病毒（Hepatitis E virus，HEV）基因3型（genotype 3，HEV-3）是欧洲急性肝炎的重要病因。然而，在常规临床实践中，症状性感染的临床疾病负担，以及宿主因素和病毒因素对疾病严重程度的相对贡献，仍未得到充分界定。研究人员旨在描述症状性HEV-3感染患者的临床疾病负担、分子流行病学特征以及不良结局的决定因素。

方法

本研究为前瞻性多中心研究，纳入2022—2025年西班牙南部10家医院中疑似HEV感染患者。样本在中心实验室依据标准化诊断流程进行检测，该流程基于HEV IgM和HEV RNA检测，并对病毒血症病例进行分子特征分析。人口学资料、临床资料及结局数据均自病历中提取。采用多变量Logistic回归分析识别与住院及重症急性肝炎相关的因素。

结果

在1124例受检患者中，共诊断267例HEV感染，阳性率为23.7%。在整个研究期间，诊断阳性率始终维持在较高水平。267例患者中，111例（41.6%）需要住院，14例（5.2%）发展为重症急性肝炎，3例死亡（总体病死率1.1%），且死亡者均存在重大合并症。重大合并症与住院及重症急性肝炎均独立相关，而HEV-3分支（clade）与上述结局无独立相关性。

结论

西班牙南部的症状性HEV-3感染具有显著的临床疾病负担。不良结局主要由宿主合并症驱动，而非本队列中所评估的病毒学特征；与此同时，分子监测为流行株的传播提供了有价值的流行病学背景信息。

该文发表于《Alimentary Pharmacology 》。研究聚焦西班牙南部症状性戊型肝炎病毒3型（Hepatitis E virus genotype 3，HEV-3）感染的临床负担及其严重化决定因素。研究背景在于，HEV-3已被认为是欧洲本土散发性急性肝炎的重要病原体，但其临床表现具有明显异质性：多数病例可呈无症状或自限性过程，部分患者却会进展为需住院治疗的急性肝炎、重症急性肝炎，甚至死亡。既往研究提示高龄、肝硬化、免疫抑制及其他基础疾病等宿主脆弱性因素可能决定不良结局；同时，也有研究提出病毒分支或亚型差异，尤其是clade I中的3f亚型，可能与更重的生化学或临床表现相关。然而，现实世界中宿主因素与病毒因素各自所占权重仍缺乏统一结论，且许多既往证据要么缺少系统分子分型，要么临床资料不完整，限制了对疾病严重程度决定机制的综合判断。西班牙南部又恰是HEV-3f长期流行地区，因此有必要在同一研究框架内整合标准化临床信息、合并症评估、结局观察与病毒分子分型，从而更准确界定症状性HEV-3感染的疾病负担及其风险来源。

为解决上述问题，研究人员开展了一项前瞻性、多中心临床研究，连续纳入2022年至2025年安达卢西亚地区10家医院中疑似急性HEV感染患者，并在中心实验室进行统一检测与分型分析。研究的核心结论是：症状性HEV-3感染在西班牙南部具有不可忽视的临床负担，约五分之二确诊患者需要住院，约二十分之一发生重症急性肝炎，病死病例均伴重大基础疾病；在多变量分析中，重大合并症是住院和重症急性肝炎的主要独立决定因素，而HEV-3的分支差异并未显示出独立预后价值。该研究的重要意义在于，它将临床流行病学与分子流行病学结合起来，明确支持在急性肝炎常规鉴别诊断中系统纳入HEV检测，并提示临床风险分层应优先围绕宿主脆弱性展开，而分子监测则更适合用于区域流行特征刻画和公共卫生监测。

在技术方法方面，研究主要采用以下几类关键手段：其一，构建前瞻性多中心医院队列，样本来源于西班牙南部安达卢西亚卫生系统10家参考医院的疑似急性HEV感染患者；其二，使用标准化诊断流程，联合HEV IgM与HEV RNA检测确认感染，并对存在慢性感染风险者进行≥3个月随访核酸检测；其三，对HEV RNA阳性样本进行部分ORF2序列扩增与系统发育分析，以判定亚型及clade；其四，基于REDCap数据库前瞻性收集人口学、临床、生化、合并症及结局资料；其五，采用多变量Logistic回归分析住院和重症急性肝炎的相关因素。

关于研究结果，论文主体首先在“3.1 Study Population and HEV Positivity”部分说明了研究总体与HEV检出情况。研究期间共检测1124例疑似患者，其中267例确诊HEV感染，总体阳性率为23.7%，表明HEV在临床疑似急性肝炎人群中占比较高。确诊病例中，HEV IgM阳性231例，占86.5%；HEV RNA阳性166例，占62.2%；值得注意的是，36例患者虽HEV RNA阳性但HEV IgM阴性，提示单纯依赖血清学检测可能漏诊部分急性感染。166例RNA阳性病例中129例成功完成测序，显示3f亚型占绝对优势，为107例，占82.9%；按分支划分，116例属于clade I，占89.9%，13例属于clade II，占10.1%。这一结果说明研究地区流行株以HEV-3f为主，分子谱系较为集中。

在“3.2 Clinical Characteristics and Outcomes”部分，研究系统呈现了症状性HEV感染的临床表型和结局。267例确诊患者中男性175例，占65.5%，年龄中位数为62岁。最常见临床表现为黄疸、胃肠道症状和发热，另有14例出现肝外表现，其中2例为格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome，急性免疫介导性周围神经病）。ALT中位数为296 IU/L，33.3%的患者ALT达到正常上限的10倍及以上。29.2%的患者至少存在1项重大合并症，最常见者为慢性肝病和活动性恶性肿瘤。结局方面，共111例患者需要住院，占41.6%；14例达到重症急性肝炎标准，占总体5.2%；3例死亡，总体病死率1.1%，住院患者病死率为4.5%。其中2例死于暴发性肝衰竭，另1例为酒精相关肝硬化基础上发生慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）。此外，24例接受3个月或更长时间HEV RNA随访的患者中，无一例持续病毒血症，均归类为自限性感染。该部分结果说明，尽管HEV-3常被视为自限性疾病，但在有症状患者中仍可形成明显住院负担及一定比例的重症和死亡事件。

在“3.3 Factors Associated With Admission and Severity”部分，研究进一步分析住院与疾病严重化的相关因素。单因素比较显示，住院患者ALT更高，更常见ALT≥正常上限10倍、白蛋白更低、胆红素更高，且胃肠道症状和黄疸更常见。更关键的是，至少存在1项重大合并症与住院显著相关，尤其包括慢性肝病、活动性恶性肿瘤、代谢综合征和重大心血管疾病。相反，HEV RNA载量、亚型分布、clade分布及诊断年份均与住院无显著相关性。多变量Logistic回归分析进一步证实，在全队列中，重大合并症和ALT≥正常上限10倍是住院的独立相关因素，而年龄与性别并非独立相关因素；在有测序数据的亚组中，上述关联仍然存在，但HEV-3 clade与住院无关。对于重症急性肝炎，研究发现重症患者更常伴有重大合并症；在纳入序列与完整临床资料的多变量分析中，重大合并症是唯一与重症急性肝炎相关的因素，而年龄、性别和HEV-3 clade均无显著相关性。该部分结果清楚表明，在本研究队列中，宿主基础状态而非病毒分支差异，是决定临床不良结局的主要因素。

在“3.4 Temporal Changes in Positivity, Molecular Distribution and Outcomes”部分，研究从时间维度描述了阳性率、结局及分子分布变化。2022年至2025年各年度阳性率在16.0%至31.1%之间波动，但整体始终维持较高水平。住院比例在39.6%至48.0%之间，相对稳定；重症急性肝炎频率在3.4%至10.6%之间变化，未呈现一致的时间趋势；死亡在各年度均较少见。重大合并症比例随时间略有下降。分子流行病学上，3f亚型在各年份中始终占据主导地位，clade II感染主要自2024年后开始出现，但始终只占少数。这说明在研究时段内，地区流行格局总体稳定，以HEV-3f持续主导，但后期已出现一定分子多样化迹象。

讨论部分围绕临床负担、风险决定因素、诊断策略及区域流行病学意义展开。研究人员指出，在其临床环境中，HEV-3是临床怀疑急性肝炎的重要病因，且可带来显著住院和重症负担，尤其集中于高龄且伴明显合并症患者。约五分之二确诊病例需住院，约二十分之一发生重症急性肝炎，住院患者病死率接近5%，进一步证明在常规临床实践中戊型肝炎并非始终是轻症疾病。因此，HEV应被系统纳入急性肝炎的鉴别诊断与常规检测流程。关于结局决定因素，多变量分析支持宿主脆弱性为主要驱动机制，其中重大合并症是住院和重症风险的核心指标，ALT显著升高则更多反映初诊时较重的生化学损伤程度。针对病毒因素，尽管欧洲其他研究曾提示clade I感染可能更重，但本研究未观察到HEV-3 clade与住院或重症急性肝炎之间的相关性。作者同时强调，这一阴性结果需谨慎解读，因为其分子数据中3f占绝对多数，clade II样本较少，限制了不同变异株比较的统计精度。因此，本研究中的分子分型更重要的价值在于提供可靠的流行病学背景，而非临床预后判别。

讨论还强调了诊断微生物学方面的现实意义。由于相当比例患者表现为HEV RNA阳性而HEV IgM阴性，若仅依赖单次血清学检测，将遗漏部分急性感染病例，并妨碍后续分子流行病学分析。研究结果因此支持在临床怀疑病例中联合应用血清学与分子检测。这一点在西班牙南部尤为重要，因为当地兼具集约化养猪、较高猪肉与野味消费以及野猪储存宿主等生态特征，均为欧洲HEV-3传播的重要背景。研究观察到的3f亚型持续优势，与当地猪群、野猪、猪肉制品及环境样本中既往报道的该亚型循环一致，而少量clade II毒株在后期出现，则提示区域分子生态可能趋于多样化。研究人员据此提出，将临床监测与分子监测结合，并置于“One Health”框架之下，有助于连接人群、动物和环境层面的HEV传播认识。

该研究也指出若干局限性：其一，尽管纳入10家参考医院，但未覆盖区域内全部医疗中心，可能低估真实疾病负担；其二，研究虽整合了人群临床与分子数据，但未同步进行系统性动物和环境监测，因而无法将人感染直接追溯至特定储存宿主；其三，检测对象基于临床怀疑，因此轻症或无症状感染可能代表性不足，研究结论主要反映临床显性感染；其四，clade II样本及重症事件数量有限，降低了病毒多样性与结局关系分析的精确性。

研究结论可译为：西班牙南部症状性HEV-3感染具有显著临床疾病负担，其中住院和重症急性肝炎主要集中于存在重大合并症的患者。于本队列中，宿主脆弱性是导致不良结局的主要决定因素；分子特征分析则显示3f亚型持续占优势，但病毒分支与疾病严重程度之间未见明确关联。这些发现支持通过前瞻性临床与分子联合监测，界定常规临床实践中戊型肝炎的疾病负担及区域分子流行病学特征。