EV-A71疫苗接种和非药物干预对手足口病的影响：一项14年中断时间序列分析

《Journal of Infection》：Impact of EV-A71 Vaccination and Non-Pharmaceutical Interventions on Hand, Foot, and Mouth Disease: A 14-Year Interrupted Time Series Analysis

　　

背景：手足口病（HFMD），尤其是肠道病毒A71型（EV-A⁷¹），在亚太地区引起了大规模流行，仅中国每年就报告超过200万病例，并导致显著的发病率和死亡率。尽管EV-A⁷¹疫苗于2016年引入，COVID-19非药物干预（non-pharmaceutical interventions，NPIs）于2020–2022年实施，但关于它们对手足口病流行病学的独立和联合影响的全面证据仍然缺乏。研究人员旨在量化疫苗、NPIs以及疫情后政策放松对手足口病发病率和病原体分布的影响。

方法：研究人员使用来自北京市国家法定传染病报告系统和全市病原体监测网络的14年监测数据集（2011年1月至2024年12月）进行了一项中断时间序列分段回归分析。研究人群包括北京市报告的所有手足口病病例。研究人员定义了四个干预时期：基线（疫苗前）、疫苗引入期（2016年8月）、严格NPIs期（2020年1月）和重新开放期（2023年1月）。主要结局指标是手足口病发病率和发病率比（incidence rate ratios，IRRs）。研究人员估算了反事实情景下的预防病例数。

结果：在14年研究期间报告的324,623例手足口病病例中，中断时间序列回归分析显示，疫苗接种与发病率下降33%相关（IRR=0.67，95% CI:0.49–0.91）；累计8年（2016–2024年），估计预防了23.8%的本应发生的病例。严格NPIs与发病率下降84%相关（IRR=0.16，95% CI:0.06–0.41）；在干预期间（2020–2022年），NPIs估计预防了82.6%的病例。政策放松后，发病率回升2.53倍（95% CI:0.64–9.92），但这一增加未达到统计学显著性。从绝对数字看，月平均病例数从基线期的3,001例下降到疫苗引入后的1,886例（下降37.2%），在严格NPIs期间进一步降至299例（较基线下降90.0%），在重新开放后激增至1,503例，较NPIs期增加了五倍。病原体监测显示，EV-A⁷¹的流行率从基线期的30.5%下降至疫苗接种期的4.5%，而柯萨奇病毒A6（coxsackievirus A6，CV-A⁶）成为主要血清型，从基线期的9.5%上升至疫苗接种期的56.2%。

结论：EV-A⁷¹疫苗接种和NPIs均与手足口病传播减少相关，但政策放松后出现了显著反弹。观察到的非疫苗型肠道病毒的血清型替代凸显了当前预防策略的关键缺口。维持手足口病控制需要优化疫苗设计、开发多价疫苗、保持高覆盖率，并在高传播季节整合针对性NPIs。

手足口病（HFMD）是一种由肠道病毒（如EV-A⁷¹、CV-A⁶和CV-A¹⁶）引起的高度传染性急性感染性疾病，主要影响儿童，在亚太地区造成大规模流行。EV-A⁷¹是导致重症的主要血清型，中国自2008年至2020年累计报告超过2300万例，其中严重病例超过15万例，造成了巨大的公共卫生和经济负担。2016年，中国批准了三种灭活EV-A⁷¹疫苗用于儿童（6个月至5岁），III期临床试验显示疫苗效力超过90%预防EV-A⁷¹相关手足口病，100%预防重症。然而，疫苗在真实世界中的群体层面效果证据有限。同时，2020–2022年期间，中国实施了严格的COVID-19非药物干预（NPIs），多项研究发现这些措施显著降低了手足口病发病率。然而，关于EV-A⁷¹疫苗接种和NPIs独立及联合影响手足口病流行病学的全面人群证据仍然缺乏，尤其是在疫情后政策放松的阶段。研究人员利用北京14年的大规模监测数据，通过中断时间序列分析填补这一空白，系统评估疫苗引入（2016年8月）、严格NPIs实施（2020年1月）和放松管控（2023年1月）三个关键干预点对手足口病发病率和病原体分布的影响，为制定全球手足口病防控策略提供实证依据。该论文发表在《Journal of Infection》。

研究人员主要采用了几项关键技术方法。数据来源于北京市国家法定传染病报告系统（2011年1月至2024年12月），纳入所有报告的手足口病病例（包括临床诊断和实验室确诊），以及覆盖全市17个区的30家哨点医院组成的病原体监测网络（对每月前5例病例采集咽拭子、粪便或疱液，进行RT-PCR检测EV-A⁷¹、CV-A¹⁶、CV-A⁶及其他肠道病毒）。疫苗覆盖率信息来自免疫信息系统，计算完成全程接种的儿童比例。统计分析采用中断时间序列分段回归模型，以每周病例数为因变量，使用准泊松回归，纳入疫苗引入、严格NPIs和重新开放的二元指示变量及其时间趋势项，并控制季节性（傅里叶项）、学校假期、双年周期（奇偶年）、出生率和人口规模（偏移项），估计发病率比（IRR）及其95%置信区间。通过反事实情景预测无疫苗、无NPIs和无重新开放情况下的病例数，计算预防比例。此外，还进行了年龄分层分析、空间自相关（全局Moran’s I）和贝叶斯空间中断时间序列模型等敏感性分析。

研究结果如下：

**Epidemiology of HFMD（手足口病流行病学）**：基线期月均病例数为3,001例；疫苗引入后降至1,886例（下降37.2%）；严格NPIs期间降至299例（较基线下降90.0%）；重新开放后回升至1,503例（较NPIs期增加5倍）。严重病例从基线期月均15例降至疫苗引入后的3例。病原体分布显示，EV-A⁷¹比例从基线期30.5%降至疫苗接种期4.5%，而CV-A⁶从9.5%升至56.2%成为优势血清型。年龄分布方面，>6岁病例比例从基线期6.8%增至重新开放后43.5%。

**Interrupted time series segmented regression fitting（中断时间序列分段回归拟合）**：模型显示手足口病呈现明显季节性和双年周期模式，COVID-19 NPIs期间（2020–2022年）病例数大幅降低，打断双年周期，重新开放后周期性似乎在恢复。

**Evaluation of prevention and control measures（预防控制措施评估）**：与基线期相比，EV-A⁷¹疫苗引入与整体发病率下降33%相关（IRR=0.67，95% CI:0.49–0.91）；严格NPIs与下降84%相关（IRR=0.16，95% CI:0.06–0.41）；重新开放后发病率回升2.53倍（IRR=2.53，95% CI:0.64–9.92），但未达统计显著性。年龄分层显示，疫苗效果在2–3岁（IRR=0.51）和3–4岁（IRR=0.63）更明显，而NPIs在所有年龄组均表现出约80%以上的降低。

**Epidemiological trends under counterfactual scenarios（反事实情景下的流行病学趋势）**：若无双重NPIs，预计2020–2022年将发生61,247例（95% CI:41,750–89,595），实际报告10,632例，NPIs预防了82.6%的病例。若未接种疫苗，2016–2024年预计发生169,011例（95% CI:128,131–237,110），实际128,788例，疫苗接种预防了23.8%的病例。

讨论部分总结：北京疫苗接种覆盖率为45.3%（2016–2024年），处于中等水平，不足以建立群体免疫，需进一步提高覆盖率。EV-A⁷¹疫苗显著降低了EV-A⁷¹流行，但非疫苗型肠道病毒（如CV-A⁶）比例上升，提示疫苗缺乏交叉保护，建议加速开发包含CV-A⁶、CV-A¹⁶和CV-A¹⁰的多价疫苗。NPIs导致了持续三年的低传播期，但政策放松后出现了明显反弹，可能因易感人群积累和学校活动恢复。反事实分析显示NPIs预防的病例数（82.6%）大于疫苗（23.8%），但NPIs具有巨大的社会经济成本，不可长期持续，而疫苗接种是更可持续的策略。双年周期性被NPIs打断，2023年反弹可能是一种“追赶”流行。空间分析显示疾病呈聚集趋势，提示需针对高传播区域进行资源分配。男性发病率更高，可能与儿童户外活动更多有关。研究局限性包括：观察性设计无法确定因果关系，被动监测可能漏诊，数据仅来自北京可能不具全国代表性，NPIs作为复合干预无法分解单一措施效果，重新开放后随访时间较短（24个月），以及缺乏个体疫苗接种数据无法评估效价。

研究结论翻译：EV-A⁷¹疫苗接种和NPIs均与北京手足口病传播减少高度相关，然而，NPIs放松后报告病例数迅速反弹，同时伴随流行病学模式的显著变化，包括年龄分布和病原体组成。为应对疫情后挑战，未来手足口病防控应强调结合疫苗接种和针对性NPIs的综合策略，尤其关注年长儿童和不断演变的病原体动态。