《Journal of Investigative Dermatology》：KCTD1/KCTD15 Complexes Repress AP-2α and AP-2β to Regulate Neural Crest–Dependent Craniofacial Morphogenesis and Scalp Skin Development
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杰奎琳·R·雷蒙多|比尔·塞纳帕蒂|朱文娟|安吉拉·E·林|路易吉·维塔利亚诺|亚历山大·G·马内罗斯美国马萨诸塞州查尔斯敦，哈佛医学院，马萨诸塞州总医院，皮肤生物学研究中心摘要KCTD1和KCTD15会形成五聚体复合物，调控神经嵴细胞及角质形成细胞的功能，其基因的显性负突变会导
杰奎琳·R·雷蒙多|比尔·塞纳帕蒂|朱文娟|安吉拉·E·林|路易吉·维塔利亚诺|亚历山大·G·马内罗斯
美国马萨诸塞州查尔斯敦，哈佛医学院，马萨诸塞州总医院，皮肤生物学研究中心
摘要 KCTD1和KCTD15会形成五聚体复合物，调控神经嵴细胞及角质形成细胞的功能，其基因的显性负突变会导致先天性皮肤发育不良以及颅面畸形。尽管已有研究提出KCTD1/KCTD15复合物可在体外调节多种发育途径，但其在体内导致这些表型的具体下游机制仍不明确。本研究重点探讨了KCTD1/KCTD15复合物在神经嵴细胞中的功能。通过条件性小鼠模型、细胞谱系追踪及遗传互作分析，我们发现该复合物主要通过抑制AP-2α和AP-2β的转录活性来调控依赖神经嵴细胞的颅面发育以及头顶皮肤的形成。若神经嵴细胞中缺失KCTD1/KCTD15，就会引发先天性皮肤发育不良、颅缝异常、鼻骨发育不全、门牙缺失、眼睑缺陷、色素异常以及腭裂。在缺乏KCTD1/KCTD15的神经嵴细胞中降低AP-2α和AP-2β的剂量，可显著缓解上述缺陷，这说明被解除抑制的AP-2活性是导致这些疾病的主要机制。相反，仅在神经嵴细胞中缺失AP-2α/AP-2β也会产生部分重叠的颅面缺陷，这表明颅面形态的形成对AP-2的浓度极为敏感。这些研究结果揭示了KCTD1/KCTD15–AP-2调控轴是控制神经嵴来源的颅面发育及头皮皮肤形成的核心机制，同时也将先天性皮肤发育不良归类为因AP-2活性失调而引发的神经嵴疾病。
内容节选 引言 颅面发育需要精确调控一系列转录程序，这些程序能引导颅神经嵴细胞在迁移、分化过程中形成头部和面部的各种结构。神经嵴细胞是颅面骨骼、结缔组织以及真皮间充质的主要来源，其分化过程出现异常会引发多种先天性颅面疾病（Mishina和Snider，2014；Roth等人，2021）。通过细胞谱系追踪……
由KCTD1突变引起的头皮-耳朵-乳头综合征的临床表现 通过对患有头皮-耳朵-乳头综合征患者的表型进行详细分析，可为解读神经嵴细胞中缺失KCTD1/KCTD15复合物的小鼠模型所呈现的表型提供重要参考。本研究描述了一个患有该综合征的家庭，该家庭中有一对患病的父子，我们在他们身上发现了KCTD1基因的杂合错义突变（c.196A>T；p.I66F）（图1a–f）。
讨论 颅神经嵴细胞负责生成大部分颅面骨骼和结缔组织，其分化过程依赖于精确调控的转录程序。这些程序出现紊乱会引发多种先天性颅面疾病，但目前对于调控神经嵴细胞及其衍生细胞转录网络的分子机制仍了解不足（Mishina和Snider，2014；Roth等人，2021）。在本研究中，我们确定了其中一种关键的体内作用机制……
实验动物 我们曾培育出Kctd1lacZ/WT 小鼠、Kctd15lacZ/WT 小鼠、携带flxed突变的Kctd1小鼠（Kctd1fl/fl ）以及携带flxed突变的Kctd15小鼠（Kctd15fl/fl ）（Marneros，2020；Raymundo等人，2023）。这些flxed小鼠与Wnt1Cre2+ 小鼠杂交，从而在神经嵴细胞系中使Kctd1和/或Kctd15失活（Wnt1Cre2+ 小鼠的IMSR编号为JAX:022501，RRID编号为IMSR_JAX:022501；交配时仅使用雌性Wnt1Cre2+ 小鼠）（Dinsmore等人，2022；Lewis等人，2013）。为避免出现生殖系遗传，因为……
统计学分析 统计学分析的相关内容见对应图表说明。P值小于0.05时被认为具有统计学显著性。
伦理声明 所有动物实验均经过马萨诸塞州总医院动物护理与使用委员会的审核批准。对于本文中描述的患有头皮-耳朵-乳头综合征的家庭，我们也已获得该家庭成员/家长的书面知情同意。
数据可用性声明 小鼠神经嵴细胞的scRNA-seq数据存储在基因表达组数据库（GEO）中，访问编号为
GSE201257 （Kastriti等人，2022）。E10.5期额骨前突部和下颌突部的标准化bigWig数据也存储在GEO中，编号分别为GSM2371708、GSM2371717、GSM2371732、GSM2371713、GSM2371710、GSM2371719、GSM2371734和GSM2371715。颅面突部的原始TFAP2 ChIP-seq数据同样存储在GEO中，访问编号为
GSE246805 。E10.5期的批量RNA-seq数据……
联系人信息 如需更多信息，或希望获取相关试剂和材料，可联系项目负责人亚历山大·G·马内罗斯（邮箱：amarneros@mgh.harvard.edu）。
利益冲突声明： 作者声明不存在利益冲突。
作者贡献 研究工作：JRR、BS、WZ、AEL、LV、AGM；数据分析：JRR、BS、WZ、LV、AGM；概念设计、研究监督、项目管理及论文撰写：AGM。
关于人工智能与大型语言模型的声明 撰写本稿件时未使用任何人工智能或大型语言模型工具。
致谢 本研究得到了美国国立卫生研究院 的资助（项目编号为R01DK118134、R01DK121178、R01EY033360、R01EY033709以及R21AG063377），同时还获得了LEO基金会 对AGM的资助。在μCT检测方面，我们也感谢位于马萨诸塞州总医院的、由美国国立卫生研究院资助的骨骼研究核心机构（美国国立卫生研究院项目编号为P30 AR066261）提供的支持。
