《Andrology》：Metabolic Reprogramming in Male Infertility: Mechanistic Integration and Translational Perspectives From Mouse Models
精子发生是男性生殖系统中一种高度依赖能量且受严密调控的分化过程，其特征是在精原细胞增殖、减数分裂及精子成熟过程中发生动态的、阶段特异性的代谢适应。越来越多的证据表明，成功的精子发生依赖于一套协调有序的代谢重编程程序；该程序并非依赖单一能量来源，而是涉及不同生物能量通路按顺序、并在特定情境下的差异化利用。值得注意的是，代谢重编程本质上属于一种生理性且受严格控制的过程，而代谢功能障碍则源于该过程的破坏或失调。基于小鼠模型并结合单细胞组学与代谢分析的研究提示，生殖细胞发育过程中存在与阶段相关的代谢转换：由糖酵解转向氧化磷酸化（OXPHOS），随后增加对脂肪酸和氨基酸等替代底物的利用。这些转变由能量感知通路、内分泌调控以及代谢物驱动的表观遗传修饰所构成的相互连接网络加以协调。此种精细调控的代谢重编程一旦被扰乱，即可导致代谢功能障碍，其表现包括氧化应激、线粒体损伤、减数分裂缺陷及染色质不稳定，最终破坏精子发生稳态并促发特发性男性不育。实验研究与临床研究的一致证据进一步表明，肥胖、糖尿病及血脂异常等全身性代谢紊乱，以及内分泌干扰化学物暴露，均可损害支持细胞与生殖细胞之间的代谢耦联，从而加剧睾丸代谢失衡。这些扰动会进一步加重线粒体功能障碍、一碳代谢失衡及血-睾屏障（BTB）破坏，最终导致精子质量与生育力下降。基于上述认识，研究人员提出了一个以代谢为中心的分类框架，将特发性男性不育分为糖酵解受损型、OXPHOS缺陷型、脂质过载型和一碳代谢失调型。进一步讨论了通过线粒体定向抗氧化剂、能量感知信号调节及营养干预来靶向代谢通路的转化潜力。最后，研究强调未来需整合体内代谢成像、睾丸类器官模型及无创精液代谢组学标志物，并结合设计严谨的临床试验，以推动基于代谢的男性不育精准诊断与治疗的发展。
1 Introduction
本文首先指出，男性不育是全球生殖健康领域的重要问题，尽管常规精液分析可评估精子浓度、活力与形态，但难以揭示精子发生障碍背后的分子与细胞机制，因此相当比例的少弱畸精子症仍被归类为特发性男性不育。文章强调，精子发生涵盖精原细胞有丝分裂增殖、精母细胞减数分裂以及精子细胞形态重塑，是一个高度动态且分阶段调控的分化过程，不仅依赖基因表达程序，还依赖能量供给、生物合成能力与氧化还原稳态的精准匹配。作者进一步区分了代谢重编程与一般代谢功能障碍：前者是生理性、主动性、阶段特异性的代谢通路重构，后者则是由全身代谢紊乱或环境应激所致的病理状态。文中据此提出，应将男性不育置于“代谢–表型”调控网络中理解，尤其关注支持细胞、Leydig细胞与生殖细胞之间通过乳酸-丙酮酸穿梭、一碳单位代谢等形成的代谢耦联关系，以及肥胖、糖尿病、高脂血症、温度升高和内分泌干扰物等因素对这一网络的破坏作用。
2 Search Strategy and Selection Criteria
本文采用“叙述性综述+系统性支持”的方式开展研究，目的并非进行定量荟萃分析，而是整合机制性证据并构建代谢重编程与男性不育之间的概念框架。作者检索了PubMed、Web of Science、Scopus和Embase四个数据库，覆盖2001年11月至2026年1月的文献，并结合自由词与医学主题词（MeSH）进行布尔逻辑检索。纳入研究主要聚焦代谢通路与男性生殖功能之间的关系，涵盖精子发生、精子参数、睾丸代谢、线粒体功能与表观遗传调控等结局，同时兼顾机制相关的人体研究与以小鼠为主的实验研究。作者说明，为降低选择偏倚，亦纳入部分结果不一致或具有情境依赖性的研究，并依据研究设计清晰度、可重复性、结局报告完整性及结论一致性进行非正式质量评估，最终采用定性、机制导向的综合方式进行分析。
3 Metabolic Reprogramming During Spermatogenesis
本节构建了全文的核心框架，即精子发生过程中存在连续且阶段特异性的代谢重编程轨迹：总体上呈现“糖酵解→氧化磷酸化（OXPHOS）→再偏向糖酵解并伴随底物灵活切换”的模式。作者指出，单细胞转录组学、代谢组学与代谢通量分析显示，mTORC1与AMPK构成代谢命运决策轴，并与支持细胞来源的旁分泌因子共同调控生殖细胞代谢重塑。代谢变化并非单纯响应能量需求，而是与细胞命运决定、减数分裂推进及精子结构成熟密切耦联。
3.1 Spermatogonial Stage: Glycolysis Sustains Stemness and Primes Cell Fate Transitions
在精原阶段，精原干细胞（SSCs）位于曲细精管基底部低氧环境中，表现出“低氧–高糖酵解”的代谢特征。文章指出，此种代谢状态既能快速提供增殖和DNA合成所需的中间代谢物，又可抑制线粒体OXPHOS活性，减少活性氧（ROS）生成，从而维持基因组完整性与干性。单细胞研究提示，支持细胞分泌的IGFBP7和CCL24可通过PI3K–Akt–SOX3轴维持SSCs糖酵解活性并强化自我更新，而AGT、COL4A2和TGFBR3则倾向于激活TGF-β–SMAD2/3通路，促进线粒体生物发生和OXPHOS增强，为分化提供代谢驱动力。随着SSCs向A1型精原细胞分化，线粒体体积、嵴密度和OXPHOS复合体表达上升，ATP生成增加，并伴随适度ROS脉冲，通过mTORC1–视黄酸（RA）轴触发分化承诺。该阶段因此体现出“糖酵解维持干性—线粒体代谢促进分化”的精细平衡。
3.2 Meiotic Stage: OXPHOS Dominates Energy Supply and Drives Chromosome Dynamics
进入减数分裂后，生殖细胞代谢程序发生决定性转变，OXPHOS成为主导供能方式。文中指出，从A1到B型精原细胞，HK2、PKM2和LDHA等糖酵解酶逐步下调，而PGC-1α/ERRα–NRF1/2等线粒体生物发生与OXPHOS调控轴显著上调，伴随线粒体质量、氧耗率和呼吸功能增强。至粗线期精母细胞阶段，这种OXPHOS依赖达到高峰，以支撑同源重组、DNA双链断裂修复、联会复合体装配和染色体分离等高耗能事件。作者还强调，支持细胞提供的乳酸不仅是代谢底物，也可作为信号分子促进Spo11、Dmc1、Rad51、Sycp1和Sycp3等减数分裂核心基因表达，体现出代谢与转录程序的紧密耦联。由于高水平OXPHOS同时增加氧化应激风险，精母细胞同步上调SOD2、GPX4、PRDX3及谷胱甘肽（GSH）合成通路，建立以GSH/GPX4为核心的抗氧化屏障，从而维持染色体稳定性和减数分裂顺利进行。
3.3 Spermiogenesis: Substrate Switching and Membrane Remodelling
在精子形成阶段，代谢程序再次重构，由减数分裂期以OXPHOS为主转向更依赖糖酵解，以满足鞭毛运动的特殊能量需求。由于线粒体主要局限于精子中段，其产生的ATP难以高效扩散至远端鞭毛，因此主段依赖局部糖酵解系统持续供能。文章指出，精子特异性甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH/GAPDS）富集于纤维鞘，是这一区室化代谢平台的核心酶；AKAP3/AKAP4则将蛋白激酶A（PKA）与GAPDH、ALDOA、LDHA等糖酵解酶组装成“糖酵解代谢体”，以实现空间受限但高效的ATP生成。除糖代谢重塑外，精子膜脂成分在附睾成熟过程中也发生动态变化，包括胆固醇外排与二十二碳六烯酸（DHA）等多不饱和脂肪酸（PUFAs）掺入，从而提高膜流动性并为获能和顶体反应提供结构基础。进入雌性生殖道后，伴随HCO
3?内流、细胞内碱化及cAMP/PKA信号激活，精子发生进一步功能激活。作者还指出，精子可根据不同部位葡萄糖可用性调节PKM2琥珀酰化状态，并在糖不足时上调脂肪酸氧化（FAO）相关酶如CPT1A和ACADM，实现灵活底物切换，以支撑获能、趋化、透明带穿透和顶体反应。
4 Regulatory Determinants and Signalling Pathways Governing Metabolic Reprogramming
本节从调控层面总结精子发生代谢重编程的决定因素，指出其受内分泌信号、能量感知通路、转录调控因子及表观遗传修饰共同支配，形成多层级、细胞类型特异且发育阶段特异的调控网络。
4.1 Endocrine Control: The HPT Axis as the Hormonal Foundation of Metabolic Remodelling
作者认为，下丘脑–垂体–睾丸（HPT）轴是代谢重塑的核心激素基础。睾酮通过雄激素受体（AR）上调GLUT1、GLUT3及LDHA等，增强支持细胞乳酸合成与分泌；卵泡刺激素（FSH）则通过cAMP–PKA通路提升支持细胞代谢能力和营养处理功能。胰岛素经IRS–PI3K–Akt轴促进葡萄糖摄取与糖酵解通量，并支持精原细胞增殖。此外，瘦素、胃饥饿素、脂联素、甲状腺激素和糖皮质激素等系统性代谢激素也参与睾丸局部代谢调控，连接全身能量状态与精子发生需求。
4.2 Energy-sensing Axes: MTORC1–PI3K/Akt Signalling and Transcriptional Control Networks
文章进一步指出，mTORC1与AMPK构成彼此拮抗的能量感知中枢。mTORC1整合氨基酸、葡萄糖和生长因子信号，促进合成代谢、线粒体生物发生和OXPHOS，驱动精原细胞由自我更新转向分化；AMPK则在低ATP状态下被激活，抑制mTORC1并促进FAO、自噬等分解代谢途径，以恢复能量稳态。胰岛素、瘦素和IGF-1倾向激活PI3K/Akt–mTOR轴，而脂联素和能量应激则倾向激活AMPK，从而在不同营养与发育背景下建立动态平衡。转录层面上，c-Myc支持增殖期精原细胞的糖酵解和谷氨酰胺代谢，而PGC-1α与ERRα则增强精母细胞的线粒体生成与OXPHOS基因表达。
4.3 Epigenetic Coupling: A Mechanistic Interface Linking Metabolic Reprogramming to Germ Cell Fate
作者将表观遗传调控界定为代谢重编程影响生殖细胞命运的关键接口。乙酰辅酶A、NAD
+、α-酮戊二酸（α-KG）和琥珀酸等代谢物可作为染色质修饰酶的底物或辅因子，直接影响组蛋白乙酰化、DNA/组蛋白去甲基化及染色质可及性。尤其在精子形成过程中，组蛋白向鱼精蛋白替换依赖高水平组蛋白乙酰化，而这一过程与乙酰辅酶A供给密切相关。NAD
+通过Sirtuin去乙酰化酶连接细胞氧化还原状态与线粒体功能；α-KG依赖双加氧酶及受琥珀酸抑制的去甲基化过程，则为减数分裂染色质重塑提供代谢基础。文章还强调，高脂饮食、高糖饮食及毒物暴露可通过改变SAM、NAD
+等代谢物可用性，引发异常DNA甲基化和组蛋白修饰，影响精子表观遗传信息并可能产生跨代效应。
5 Aberrant Metabolic Reprogramming and Male Infertility
本节聚焦代谢重编程异常如何导致男性不育，并提出特发性男性不育可在“代谢–表型”框架下概念性分为糖酵解抑制型、OXPHOS功能障碍型、脂质过载型和一碳代谢缺陷型四个亚型。作者指出，少精子症、弱精子症和畸精子症等临床终末表型常伴随线粒体功能障碍、底物供应不足和氧化应激增强，而传统精液分析难以解析其代谢本质。
5.1 Disrupted Glucose Metabolic Reprogramming: Glycolysis–OXPHOS Uncoupling
文章指出，葡萄糖代谢是精子发生最核心的生物能与生物合成枢纽，其阶段性重编程一旦受阻，即可造成能量缺陷与氧化损伤。基因敲除模型显示，Prss37、Morn2、Slc22a14以及ClpP/ClpX、TPPP2、GLUT8、PRSS55等相关分子异常均可导致糖酵解、三羧酸（TCA）循环和OXPHOS协同失调，继而出现ATP耗竭、ROS积累、精子数量下降与活力减退。临床研究亦提示，弱精子症患者常存在线粒体功能受损及氧化应激增高，且相当比例特发性男性不育患者表现出ENO1、GAPDH及抗氧化蛋白下调。肥胖、西方饮食、心理应激和抑郁焦虑可进一步通过胰岛素抵抗、PDK–PDC轴失衡及支持细胞糖代谢偏移，破坏乳酸和乙酸供给，形成“糖酵解–OXPHOS解偶联”的共同病理基础。
5.2 Lipid Metabolism and Oxidative Stress: The Lipid Overload Phenotype
作者将脂质代谢紊乱视为另一类关键病理机制。支持细胞向生殖细胞供应磷脂、胆固醇和PUFAs，参与膜生物合成、能量储存与类固醇生成；而高脂血症和肥胖会导致睾丸内胆固醇、甘油三酯和饱和脂肪酸异常沉积，诱发脂毒性微环境。其结果包括支持细胞溶酶体酸化缺陷、内质网应激、血-睾屏障（BTB）破坏以及HIF-1α异常激活。与此同时，PPARα/PPARγ等脂代谢核受体网络失衡，进一步抑制脂肪酸β氧化、促进脂滴堆积、降低ATP生成并损害STAR表达与睾酮合成。另一方面，鞘脂失衡和PUFA过氧化会直接破坏精子头尾结构重塑、膜流动性、离子通道功能和鞭毛超活化，形成“膜–细胞骨架–离子通道”三联功能失效，最终损害获能、顶体反应及受精能力。
5.3 Amino Acid Metabolism and Epigenetic Regulation: The One-carbon Metabolic Dysfunction Phenotype
文章进一步讨论氨基酸代谢与一碳代谢缺陷所致的不育表型。少精子症和不明原因男性不育患者精浆中甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、支链氨基酸、牛磺酸、酪氨酸及GSH相关代谢物下降，提示TCA循环补充不足、抗氧化能力下降及ROS负荷增加。精氨酸作为一氧化氮（NO）合成底物并参与鱼精蛋白合成，对局部血流、睾酮分泌和染色质浓缩均至关重要，其缺陷可导致核蛋白重塑异常与受精失败。作者还指出，MAT、BHMT、MTHFR和SHMT等睾丸一碳代谢酶决定SAM供应，直接塑造DNA和组蛋白甲基化状态；而Suv39h1/2与PRMT5等表观遗传因子异常又可反向破坏代谢–染色质耦联，导致减数分裂缺陷和SSCs维持障碍。由此，一碳代谢–表观遗传轴被视为连接代谢状态与生殖能力的重要桥梁。
6 Metabolism-targeted interventions: From ‘mechanism–phenotype’ to a ‘precision–reversible’ therapeutic paradigm in male infertility
在治疗层面，本文提出应从传统的“抗氧化剂+激素补充”模式转向以代谢亚型为基础的“精准–可逆”干预范式。围绕四类代谢异常，作者系统归纳了糖酵解-鞭毛即时供能、线粒体代谢“引擎重启”、脂滴-膜重塑“精准去脂”以及一碳代谢“甲基救援”等策略。具体而言，可通过稳定ALDOA、GAPDS、AKAP4等糖酵解酶复合体，优化乳酸-丙酮酸穿梭，改善精子局部ATP供应；可借助线粒体靶向抗氧化剂、低能量激光治疗（LLLT）以及NAD
+前体如烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺核糖（NR），恢复线粒体生物发生、降低ROS并改善支持细胞代谢功能；可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）或促进脂肪组织甘油三酯脂肪酶（ATGL）介导的脂滴动员缓解脂毒性；还可通过补充5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）、甜菜碱、胆碱、甲硫氨酸及维生素B
6/B
12，并调节精氨酸–NO轴来修复一碳代谢和表观遗传缺陷。整体上，这些策略体现出从机制识别到代谢矫正再到表型改善的转化医学思路。
7 Perspectives and Challenges
作者最后讨论了该领域的技术进展与现实挑战。单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间组学、高分辨率代谢组学、稳定同位素示踪和活细胞代谢通量分析，正在推动构建精子发生代谢图谱，并揭示GAPDS、PGK、Tex13b、线粒体核糖体蛋白（MRPs）及线粒体转录因子（mtTFs）等睾丸特异性代谢调控因子的作用。然而，当前研究仍主要依赖静态时间点和分离细胞群，缺乏对睾丸微环境内代谢流时空组织方式的动态解析，尤其对支持细胞–生殖细胞之间营养转运、代谢物交换和信号整合缺乏体内高分辨率证据。作者据此提出，未来应发展体内单细胞代谢成像、空间分辨代谢组学、睾丸类器官和体外精子发生系统，并通过纵向、多中心研究建立可用于临床的无创代谢标志物与精准治疗方案。
8 Conclusion
结论部分认为，代谢重编程是精子发生全过程的核心生物学基础，并非附带现象，而是驱动男性不育发生发展的关键致病机制。精原干细胞命运维持、减数分裂推进以及精子结构成熟，均依赖糖酵解、OXPHOS、脂质代谢及一碳代谢之间的协调切换。文章最终强调，未来应建立覆盖精子发生全过程的高分辨率动态代谢图谱，开发更精准的人类模拟模型和无创代谢生物标志物，并通过大规模随机对照试验验证代谢调控策略的有效性，从而推动基于代谢机制的男性不育精准诊疗体系建立。
