综述：澳大利亚MRI Linac计划综述：从空中楼阁到研究里程碑

《Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology》：A Review of the Australian MRI Linac Program: From Pie in the Sky to Research Milestone

　　

澳大利亚磁共振成像（MRI）直线加速器计划（MRI linac）是一项重大研究项目，旨在构建并测试一种独特的用于癌症治疗的MRI linac原型。该计划旨在改善放射治疗的解剖靶向，并探索生理靶向。本报告的目的是总结该计划的发展与成就，以提供一个澳大利亚放射肿瘤学领域成功大规模研究项目的范例。该项目涉及六所澳大利亚大学和国际合作者。研究人员开发并构建了一种独特的MRI linac配置，包括1 T（特斯拉）磁场和6 MV（兆伏）加速器，射束沿B₀方向输送，患者横跨B₀放置在磁体两半之间的间隙中。广泛的研究领域包括个性化疾病靶向、医疗设备创新和生物发现。具体项目包括人工智能（AI）图像增强、高磁场中的辐射剂量测定、人体肿瘤中癌症异质性的MRI表征，以及动物和人体研究。该计划从竞争性来源获得了超过2700万澳元的资金。该计划发表了超过120篇论文，并支持了25名博士研究生完成学业。从澳大利亚MRI linac计划中获得的经验是：澳大利亚拥有世界一流的放射治疗物理学和工程学研究；重大项目需要大量时间和广泛合作；大型、新颖的放射治疗项目能够吸引大量资金并产生显著成果。

1 Introduction
澳大利亚磁共振成像（MRI）直线加速器计划（MRI linac）是一项重大研究项目，旨在构建并测试一种独特的用于癌症治疗的MRI linac原型。该计划在2009年至2025年期间获得了超过2700万澳元的竞争性拨款，建立了广泛的合作，并在澳大利亚率先引入了MRI引导放射治疗。本报告的目的是总结该计划的发展与成就，以提供一个澳大利亚放射肿瘤学领域成功大规模研究项目的范例。最初的提案是使用一台退役直线加速器用于研究的屏蔽室。2008年联邦政府健康与医院基金（HHF）大幅增加资金后，该计划得以扩展。研究计划吸引了六所澳大利亚大学和若干国际机构的合作者。在放射肿瘤科引入MRI促进了将MRI应用于放射治疗流程的技能和经验发展。

1.1 Pie in the Sky
2000年，利物浦癌症治疗中心成立五年，因位于悉尼郊区的地理位置而难以吸引员工，并因“新来者”地位而受轻视。放射治疗师和医学物理师普遍短缺。吸引和留住员工的一项策略是围绕一个研究屏蔽室建立医学物理学学术计划，该屏蔽室将为临床环境中的医学物理学研究提供资源。最初设想为一个独立的屏蔽室，内有一台不再用于临床服务的直线加速器。研究可以在正常工作时间内进行，实验无需拆除以允许次日继续临床治疗。它也将成为有用的培训资源。希望这一设施能够吸引学术物理学家、工程师、放射治疗师和学生，并随时间发展出自己的资金。研究人员的目的是在一个领域发展潜在的世界领先地位。一封已丢失的电子邮件将这一提案称为“空中楼阁”（Pie in the Sky）。利物浦员工专家信托基金为此拨款150万澳元。

1.2 Initial Funding
2009年，联邦政府在全球金融危机后设立了健康与医院基金（HHF），作为健康和研究基础设施的财政刺激。该基金资助了许多健康研究所的扩建或创建。利物浦的英厄姆医学研究所从HHF获得了4700万澳元用于一座五层研究大楼，其中包括750万澳元用于研究屏蔽室。因此，加上放射肿瘤学信托基金的贡献，该项目共获得900万澳元可用资金。这改变了项目的潜在范围和影响，研究人员决定以MRI引导放射治疗为基础开展研究计划。过去二十年放射治疗的所有重大进展都源于肿瘤和正常组织成像的改进。这些进展包括图像引导放射治疗、调强放射治疗（IMRT）、4D CT结合IMRT、立体定向体部放射治疗以及改进的剂量计算。临床上，它们带来了更高的肿瘤剂量、更好的癌症控制和更少的副作用。MRI是用于放射治疗指导的最佳成像工具。MRI直线加速器能够对复杂肿瘤和正常组织进行精细成像，远超X射线引导的图像质量。MRI直线加速器挑战了当前将肿瘤视为均匀整体而非动态、异质且不断演变的肿瘤细胞复合体（处于不断变化的微环境中）的范式。MRI引导放射治疗的吸引力在于其能够进行实时解剖成像以及潜在的生理成像。MRI提供广泛的生理成像能力；例如，R2*成像与缺氧相关；弥散加权成像与细胞密度相关；血氧水平依赖（BOLD）对比成像与神经活动相关；动态对比增强（DCE）成像与增殖、血管通透性和相对血管外空间相关。MRI的生理成像能力使每次治疗前后能够进行虚拟全肿瘤活检，从而实现实时自适应生理靶向，作为一种独特的癌症治疗方式。每日获取的生理图像也提供了监测治疗效果的机会，并可快速调整治疗计划以改善治疗。更高的精确度可以改变放射治疗的实施方式，实现更高剂量、更短疗程的治疗，使患者和医疗系统受益。该计划包含三个广泛的研究主题：个性化疾病靶向——利用并最大化MRI直线加速器的潜力以改善肿瘤控制并最小化毒性，开发转化途径，并研究使用MRI直线加速器治疗癌症以外的疾病；医疗设备创新——从成像和治疗角度优化MRI直线加速器的实验性能，开发下一代系统设计，开发MR兼容剂量测定系统，并探索MRI引导的强子治疗；生物发现——研究生理靶向能力以识别并将更高辐射剂量递送至最具治疗抵抗性的肿瘤亚体积，进行生物标志物发现，并发展纳米科学协同作用。

1.3 Facility Design
获得拨款时，市场上有一款商用MRI引导放射系统（使用低场磁体和最初基于钴源的系统）和两款使用0.5 T（特斯拉）和1.5 T磁体及6 MV（兆伏）加速器的MRI直线加速器原型。所有系统均使用垂直于磁场方向（B₀）的射束。计划团队与这些小组进行了会面，但明显研究机会仅限于作为早期采用者参与后续临床研究，而非参与硬件开发。这无法满足以物理学和工程学为导向的研究计划的目标。因此，研究人员着手开发一种独特配置，包括1 T磁场和6 MV加速器，射束沿B₀方向输送，患者横跨B₀放置在磁体两半之间的间隙中。其原理是射束产生受B₀影响较小，具有剂量测定优势，并且该设计适用于粒子治疗。直立位图像引导治疗也成为可能。研究人员认识到实施多射束的挑战（只能通过患者旋转实现），以及因电子被漏斗效应引入射束而导致表面剂量增加的可能性。昆士兰大学的MRI工程团队在诊断性MRI设计方面具有国际公认的贡献，被邀请合作。该系统的MRI硬件目标包括：分体式磁体系统，能够以平行或垂直于辐射射束的方向使用；尽可能高的场强；尽可能大的磁体间隙以便患者进入；以及快速成像能力（伪实时成像以追踪肿瘤并引导辐射射束）。这本质上需要强梯度场强、高转换速率（快速切换）以及并行成像以确保快速成像。这反过来意味着需要高效的发射射频线圈和多元素接收射频阵列。经过多项设计研究并与制造商接洽（考虑到预算），选择了以下成像系统的高层技术规格：分体式1 T磁体，82厘米孔径，50厘米间隙，有源屏蔽，沿B₀方向存在低场区域以放置直线加速器/多叶准直器（由Agilent制造）；光谱仪或控制系统，基于Magnetom Avanto（西门子）的MRI子系统；梯度线圈：高性能分体式梯度线圈，线圈间50厘米间隙（由Tesla制造）；射频线圈：圆极化发射线圈，配8通道接收阵列（由Magnetica制造）。辐射射束生成和准直系统包括：一台Varian Linatron便携式6 MV直线加速器和一台Varian Millennium 120叶多叶准直器，用于提供6 MV光子。选择便携式直线加速器是为了通过可移动平台实现可变源皮距实验。便携式直线加速器有可能允许进行平行和垂直于B₀的实验，尽管在研究期间并未实现垂直配置。

1.4 Build
澳大利亚MRI直线加速器需要专门建造的屏蔽室，以确保项目不会干扰利物浦癌症治疗中心的临床服务。屏蔽室必须提供6 MV光子的屏蔽，并足够大以容纳MRI的法拉第笼，并为原型部署和修改留出足够空间。一台退役的西门子1 T诊断性MRI（Sonata，西门子医疗）被安装用于初步实验，同时制造Agilent分体式磁体。西门子MRI和Linatron于2015年12月进行了首次在线实验。研究人员使用一块袋鼠肉作为实验对象。Agilent 1 T磁体于2016年4月交付，恰好通过屏蔽室门，仅剩几厘米余量。到2017年3月，获得了首个体内图像。

1.5 Research Program
该项目由六所澳大利亚大学合作组成：新南威尔士大学悉尼分校（临床和物理学）、悉尼大学（物理学）、昆士兰大学（MRI工程）、纽卡斯尔大学（剂量测定）、伍伦贡大学（剂量测定）和西悉尼大学（MRI波谱学）。利物浦癌症治疗中心开发了MRI仿真计划以补充MRI直线加速器计划。由悉尼大学Image X团队领导，开发了4D建模工具、先进的多叶准直器追踪技术，并主持了国际指南文件和一份多机构MRI引导放射治疗综述。随着人工智能（AI）革命，悉尼大学团队将一系列实时AI技术直接集成到MRI直线加速器上，以改进射束自适应和靶追踪。这些实时AI工作强调快速图像增强、运动估计和预测，使软组织变化实时可见，并支持即时射束调整，最终旨在缩小边界并提高靶向精度，同时不增加治疗复杂性。伍伦贡大学医学辐射物理中心（CMRP）专注于在磁场中开发稳健的辐射剂量测定方法。使用的剂量计包括CMRP开发的MOSkin以及商用放射性铬胶片。这些剂量计表征了由电子流效应导致的皮肤剂量。CMRP首先通过蒙特卡罗方法模拟了这一现象，这导致在在线式澳大利亚MRI直线加速器上出现电子聚焦热点。该热点通过电子导向磁体得到改善。在澳大利亚MRI直线加速器上开发的剂量测定方法使CMRP能够表征商用横向场MRI直线加速器上存在的电子流效应（称为电子返回效应）。电子流可能发生在治疗区域外的位置，因此可能需要使用填充物或屏蔽。CMRP团队在几台商用MRI直线加速器上表征了这一效应。这一开创性的剂量测定工作为与当前治疗计划系统对患者剂量预测的比较提供了重要基准数据，并为制定澳大拉西亚MRI直线加速器剂量测定指南做出了贡献。西悉尼大学（WSU）团队利用其从11.7 T到14.1 T的高场核磁共振（NMR）波谱仪，帮助定义临床强度MRI的新潜在靶点，以促进单个癌症生理靶向的发展。NMR的高静态磁场提供了更高的灵敏度。在高场机器上开发的技术和理论最终可以转化到临床场强。MRI通过检测磁共振可检测的生物标志物来提供诊断和靶向能力，这些标志物允许区分正常组织和肿瘤组织。此类生物标志物可包括成分、结构或分子动力学（包括组织中分子的重定向和平动运动）的差异。例如，重定向运动的差异反映在T1加权成像中核自旋弛豫的变化，而平动运动的差异则在弥散加权成像中检测到。大多数这些生物标志物是内源性的，但也可以注射特殊化合物（“造影剂”）以帮助区分组织类型。此类生物标志物的开发及其优化依赖于硬件和理论发展。理论发展可包括改进脉冲序列（控制MRI机器采集MRI图像的指令集）以及图像重建和分析，以从MRI数据中提取更多信息，包括癌症异质性等。当然，在开发阶段，MRI数据必须与金标准组织病理学相关联并进行比较。WSU的高场设施被用于探索直肠癌标本中肿瘤异质性的生物标志物，通过将MRI发现与组织病理学相关联。纽卡斯尔大学对MRI直线加速器计划的贡献集中在验证和确保准确治疗的方法上，主要由资助的博士项目开发。重点是为MRI直线加速器治疗开发质量保证方法，以确保安全准确的治疗递送。使用电子射野影像装置（EPID）透射图像进行体内剂量测定的方法被应用于MRI直线加速器。这些方法首先在常规直线加速器上进行测试和验证，然后在MRI直线加速器上使用研究成像器进行实验。研究了EPID在磁场存在下在MRI直线加速器上的性能，发现其表现有效。实验表明，基于EPID的模体中剂量估计（进而患者剂量估计）是可行的。开发并测试了确保合成CT（用于仅MRI计划）质量和准确性的新方法：EPID基透射剂量测定、水等效深度法和体密度计算法。开发并测试了第一种使用透射EPID图像验证合成CT生成方法的方法，并使用了仅MRI患者治疗数据。随后，优化组织、骨骼和脂肪密度用于质量保证剂量计算的方法已被用于澳大利亚两项多中心仅MRI前列腺计划试验（涉及超过200名患者）。为了充分利用MRI引导放射治疗，需要将MRI整合到患者的完整仿真和治疗工作流程中。一台西门子3 T诊断性MRI（MAGNETOM Skyra，西门子医疗）于2013年安装在利物浦癌症治疗中心，用于MRI仿真。该中心在MRI引导放射治疗方面展现了领导地位，已扫描超过8500名患者，持续利用率约为63%。MRI仿真已成为根治性放疗计划不可或缺的一部分，补充了CT，并使得NINJA试验中前列腺患者能够使用仅MRI计划。先进技术（如4D MRI和GRASP VIBE自由呼吸协议）的实施解决了运动管理的挑战，并改善了患者舒适度，特别是在肝脏和腹部立体定向体部放射治疗中。基于AI的技术（如Deep Resolve）的采用进一步提升了图像质量和工作流程效率。

1.6 Animal and Human Studies
使用大鼠胶质瘤模型检验了一种具有强MR对比特性的新型纳米颗粒放射增敏剂。动物在澳大利亚MRI直线加速器上接受治疗。与对照组相比，生存期未增加，但该药物耐受性良好，肿瘤增强清晰可见。澳大利亚MRI直线加速器的临床转化计划包括三项研究：健康志愿者MRI研究、澳大利亚MRI直线加速器患者成像试验（AMPI）以及澳大利亚MRI直线加速器患者治疗试验（MANTRA）。澳大利亚MRI直线加速器的一项独特能力是能够进行MRI引导的多叶准直器（MLC）靶追踪。作为AMPI试验的一部分，患者在澳大利亚MRI直线加速器上接受了扫描。患者数据被用于模拟两名胸部癌症患者的MRI引导多靶点MLC追踪。第一位患者患有复发性胸腺瘤，伴有左胸膜基底部两处软组织转移。第二位患者左上叶和右上叶有两处原发性非小细胞肺癌，伴有纵隔淋巴结转移。冠状位和矢状位电影MRI图像能够清晰追踪两名患者的多个靶点。MRI图像被用于模拟多靶点追踪，MLC野被分为两个子野，子野MLC根据电影MRI图像上的肿瘤运动独立移动。这些子野随后被重新组合成一个可递送的MLC野。结果表明，在模拟治疗中，多靶点MLC追踪成功独立瞄准了两个靶点，并维持了两个计划靶体积的覆盖。澳大利亚MRI直线加速器的第二项独特能力是能够进行直立位放射治疗，这可能对某些呼吸困难的患者耐受性更好。在健康志愿者中获取了直立位和仰卧位肺部图像。结果显示，与仰卧位相比，直立位志愿者的肺容积更大（增加19%）。研究人员为MANTRA试验招募了两名脑转移瘤患者作为初始治疗部位。第一位患者仅在小脑有非小细胞肺癌（NSCLC）转移，计划在澳大利亚MRI直线加速器上进行部分脑（后颅窝）放疗。澳大利亚MRI直线加速器的主要限制包括旋转床的患者体重限制、孔径大小限制（排除了体型较大的患者），以及一些癌症患者无法耐受俯卧位。由于患者不符合条件和技术限制，没有患者在澳大利亚MRI直线加速器上接受治疗。

1.7 Achievements
澳大利亚MRI直线加速器在学术和专业方面取得了众多成就，包括论文、博士毕业、资助和专利。该计划获得了超过2700万澳元的竞争性拨款。其中最大额的拨款包括最初的HHF基础设施拨款、两个为期十年的连续NHMRC计划拨款、澳大利亚癌症研究基金会基础设施拨款、新南威尔士州癌症研究所和新南威尔士州癌症委员会的拨款。三名早期职业研究员获得研究团队内的奖学金。该计划发表了超过120篇同行评审论文，并完成了25个博士学位。利物浦的多学科团队为MRI在放射治疗中的研究和发展做出了重大贡献，包括出版世界首部MR放射治疗教科书。利物浦是澳大利亚第一个安装专用MRI模拟器的科室，正如其在1995年第一个安装专用CT模拟器一样。该计划培训了许多放射肿瘤学物理师和治疗师掌握MRI技能，随着商用MRI直线加速器的出现，他们随后在澳大利亚放射治疗科室工作。在澳大利亚MR直线加速器上开发的剂量测定系统成功用于量化商用MRI直线加速器上的电子返回效应和电子流。MRI直线加速器计划赞助了澳大利亚MR放射治疗年会，该会议成为更广泛MRI放射治疗发展的焦点，并促进了与跨塔斯曼放射肿瘤学组的临床研究合作。

1.8 What Went Wrong
当然，MRI直线加速器计划并非一帆风顺。临时使用的西门子MRI发生了液氦泄漏事故。Varian Linatron调制器发生火灾，触发了喷淋系统——既遭遇火灾又遭遇水灾！磁体的安装和退役导致相邻治疗屏蔽室的射束配置发生显著变化，需要干预。最终，该计划未能开发出商业产品。潜在商业合作伙伴仅限于两家加速器制造商——瓦里安和医科达。两家都有其他MRI直线加速器原型的相关计划。该设计存在若干实际限制，包括患者对旋转的耐受性、床的承重限制以及磁体间隙所能容纳的患者体型。

2 Discussion
澳大利亚MRI直线加速器计划源于创建世界领先医学物理学项目的愿望，该项目将吸引研究物理学家，并成为临床环境中学术医学物理学培训和发展的焦点。从科学角度，该计划为MRI引导的知识做出了贡献，包括新颖设计、辐射与磁场的相互作用、患者追踪以及高磁场中的辐射剂量测定。MRI直线加速器计划通过培训临床工作人员应用MRI，将MRI引导引入澳大利亚临床实践。它是澳大利亚首个自主开发MRI仿真并将MRI完全整合到临床放射治疗实践中的项目。在学术上，该计划成功产出了高被引论文、研究奖学金、物理学和医学博士学位，并获得了竞争性资助。该计划未能转化为商业产品，但这并不否定其对MRI引导领域以及澳大利亚学术医学物理学发展的重大贡献。该计划发起了年度澳大利亚MR放射治疗会议。利物浦医院维持了强大的医学物理学研究计划。研究人员主持了国际MRI引导放射治疗指南的制定。MRI直线加速器计划是研究中“宏大构想”的一个良好范例。宏大构想旨在解决具有国家或国际意义且可行的健康问题中未满足的需求。它们聚焦于整体实体，而非单个项目。大型资助申请常常突然出现，成功申请者是那些随时间发展研究计划而非为申请而临时拼凑的人。澳大利亚MRI直线加速器计划抓住了2008年HHF提供的机会，因为该计划是一个成熟的概念，旨在在利物浦癌症治疗中心创建医学物理学研究焦点。它创建了一个针对放射治疗图像引导下一步发展的主要中心，并检验了一种新颖的实现方式。该计划结合了六所澳大利亚大学的世界级物理学、工程学和物理科学设施，以及一个愿意支持其实施的不断扩大的临床癌症服务。澳大利亚和新西兰的放射肿瘤学界具有广泛的合作研究历史，特别是临床试验方面，这可以作为新技术计划（如MRI引导质子治疗）的基础。MRI直线加速器技术的核心承诺早已被认可：更好的成像可以实现更小的边界和更适形的剂量递送。然而，图像引导放射治疗的进展显示出收益递减规律，即使在最先进的系统上，计划质量也已达到平台期。澳大利亚MRI直线加速器计划确定了新的途径，通过这些途径MRI引导可以提供有意义的临床益处。首先，实时容积MRI对于在射束递送期间追踪肿瘤运动至关重要。澳大利亚MRI直线加速器计划的研究人员展示了在治疗机器上集成深度学习驱动的超分辨率成像，以加速基于MRI的运动追踪——这是未来自适应工作流程的一项基本能力。其次，随着低场技术的成熟，MRI直线加速器部署的经济障碍可能会降低。ViewRay和澳大利亚MRI直线加速器均在诊断场强以下运行，表明≥1.5 T并非引导所必需。便携式≤0.5 T MRI系统有望进一步降低成本和占地面积。第三，定量MRI将支持生物学引导的剂量调制。澳大利亚MRI直线加速器引领了一项前瞻性研究，使用氧增强MRI识别胶质母细胞瘤中的缺氧子区域，而相关多参数计划的研究表明剂量绘画在技术上是可行的，并可能改善预后。从长远来看，物理学持续推动实时剂量验证。澳大利亚MRI直线加速器计划在模体中展示了MRI直线加速器上的3D凝胶剂量测定。尽管需要重大创新，但将其转化为临床使用将闭合处方、递送和验证之间的循环。总之，这些途径指向了MRI在放射治疗中的未来，超越剂量适形性，使MRI直线加速器成为癌症治疗不可或缺的组成部分。

3 Conclusion
从澳大利亚MRI直线加速器计划中获得的经验是：澳大利亚拥有世界一流的放射治疗物理学和工程学研究；重大项目需要大量时间和广泛合作；大型、新颖的放射治疗项目能够吸引大量资金并产生显著成果。