《Journal of the Neurological Sciences》：Circulatory immune cell counts and clinical outcomes in multiple sclerosis relapse versus remission
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摘要：多发性硬化（multiple sclerosis, MS）复发诊断受"假性复发（pseudo-relapses）"干扰，且复发治疗缺乏特异性。在改善临床诊疗前，须先阐明复发的发病机制，而目前人们对驱动复发的循环免疫机制了解尚少。本研究旨在明确MS患者复发
摘要：多发性硬化（multiple sclerosis, MS）复发诊断受"假性复发（pseudo-relapses）"干扰，且复发治疗缺乏特异性。在改善临床诊疗前，须先阐明复发的发病机制，而目前人们对驱动复发的循环免疫机制了解尚少。本研究旨在明确MS患者复发期与缓解期循环免疫细胞计数变化及其与临床结局的关联。研究回顾性筛查2316份病历，识别出78次MS复发及匹配缓解期记录，通过全血细胞计数（full blood examination, FBE）计算免疫细胞计数及比值。结果显示，在磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）存在对比增强病灶（n＝38）的患者中，复发期总中性粒细胞计数（p＝0.04）及中性粒细胞占白细胞百分比（N%）高于缓解期（p＝0.04）；在有新发病灶的MRI患者（n＝51）中，复发期总中性粒细胞计数亦显著升高（p＝0.01）。单变量回归分析表明淋巴细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）、单核细胞占白细胞百分比（M%）及N%均与残疾评分变化相关；多变量回归分析显示M%与对比增强病灶的存在相关。本研究确定MS患者复发期循环中性粒细胞升高，且中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞与复发临床结局相关，提示循环免疫细胞改变可能参与MS复发发病机制，可为未来生物标志物研究提供依据。
论文解读：《Circulatory immune cell counts and clinical outcomes in multiple sclerosis relapse versus remission》发表于Journal of the Neurological Sciences
一、研究背景与立项依据
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种中枢神经系统（central nervous system, CNS）炎性神经退行性疾病，约87%患者表现为复发缓解型MS（relapsing remitting MS, RRMS），其特征为活动性脱髓鞘发作（复发）与缓解相交替。目前MS复发诊断受限于MRI可及性差及"假性复发（pseudo-relapses）——即原有神经功能缺损加重但并非新发病灶活动"的干扰，缺乏敏感且特异的诊断手段；标准治疗为大剂量糖皮质激素静脉冲击，属广谱免疫抑制而非针对复发特异性发病机制。既往研究多聚焦CNS内机制，对系统性循环免疫改变关注不足；虽有报道循环单核细胞促炎表型、中性粒细胞预激活状态及NLR、MLR、PLR、SII等炎症比值与MS病情相关，但鲜有研究对同一患者配对比较复发与缓解期的循环免疫细胞差异。因此，Karadeniz M等研究人员开展此项回顾性配对研究，旨在明确RRMS患者复发vs缓解期循环免疫细胞（中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞）绝对值及衍生比值（NLR、MLR、PLR、SII、N%、M%）的变化，并分析其与临床残疾程度[扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）]及放射学活动（MRI新病灶、对比增强病灶）的关联，以探讨循环免疫细胞在MS复发中的作用及潜在 biomarker 价值。
二、主要技术方法
研究人员经Alfred Health人体研究伦理委员会批准，回顾性筛查2012–2023年The Alfred Hospital就诊的2316例MS患者电子病历及MSBase国际登记库，按纳入标准（确诊RRMS、符合复发定义——持续≥24 h新发/加重神经症状无伴发感染和/或MRI示新/活动病灶、复发及缓解期各一份全血细胞计数FBE且采血于激素使用前、缓解期间隔3–12个月）及排除标准（恶性肿瘤、造血干细胞移植史、采血前4周内激素/感染/全身炎症状态）最终纳入78例复发事件（有MRI对比增强病灶38例，有新病灶51例，未使用疾病修正治疗disease modifying therapy, DMT 43例）。收集FBE参数（白细胞总数、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、单核细胞计数）计算NLR、MLR、PLR、SII（血小板×中性粒细胞/淋巴细胞）、N%（中性粒细胞/白细胞×100%）、M%（单核细胞/白细胞×100%），收集同期EDSS及MRI资料。统计学采用配对Wilcoxon符号秩检验或配对t检验比较复发与缓解期差异；单变量及多变量（向前选择法，控制年龄、性别、DMT状态、MS病程、复发/缓解EDSS，VIF<2）线性/Logistic回归分析细胞参数与EDSS及MRI活动关联，p<0.05为差异有统计学意义。
三、研究结果
3.1. Participant cohort demographics
共纳入78例RRMS患者（女性76.92%，平均年龄37.91±1.05岁，中位病程79个月），复发期EDSS中位数2分，显著高于缓解期1.75分（p<0.01）及随访期1.50分（p＝0.02）。
3.2. Immune cell counts/ratios in MS relapse versus remission
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3.2.1. Monocyte and lymphocyte cell counts during relapse/remission：单核细胞与淋巴细胞绝对计数在复发与缓解期间无统计学显著差异。
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3.2.2. Neutrophil cell counts and N% during relapse/remission：有MRI新病灶组（n＝51，p＝0.01，中位差值Md＝?0.64）及MRI对比增强病灶组（n＝38，p＝0.04，Md＝?0.33）复发期中性粒细胞绝对计数显著高于缓解期；仅对比增强组复发期N%（中性粒细胞占白细胞百分比）显著高于缓解期（p＝0.04，均值差dˉ＝?4.79）。
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3.2.3. Cell ratios, percentages and the systemic immune inflammation index (SII) during relapse/remission：MLR、NLR、SII、PLR及M%在复发与缓解期间均无显著差异。
3.3. Associations between cellular parameters and clinical outcomes of relapse
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3.3.1. Factors associated with increased EDSS during relapse/remission：单变量线性回归显示复发EDSS与较低循环淋巴细胞计数（β＝?0.65，p＝0.01）、较高N%（β＝0.06，p＝0.01）、较高NLR（β＝0.24，p＝0.02）、较大年龄、较长MS病程及使用高效价DMT相关；随访EDSS与较低M%（β＝?0.20，p＝0.03）、较大年龄、较高复发EDSS及较长MS病程相关。多变量模型中无细胞参数达显著性。
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3.3.2. Factors associated with new or contrast enhancing lesions at the time of MS relapse：单变量Logistic回归仅DMT状态（未用药者更易出现新病灶/对比增强病灶）有显著性；多变量Logistic回归校正性别、MS病程、DMT后，较低循环M%与MRI对比增强病灶存在显著相关（OR＝0.75，p＝0.0466），新病灶组无此关联。
四、讨论与结论总结
讨论指出本研究通过同一患者配对设计发现，仅伴有MRI新发病灶/对比增强病灶的复发者循环中性粒细胞计数及N%较缓解期升高，提示中性粒细胞全身活化可能参与复发病理（如释放中性粒细胞弹性酶、中性粒细胞胞外诱捕网NETs、促炎细胞因子影响T细胞迁移），而非直接向CNS浸润；淋巴细胞及单核细胞计数虽在复发/缓解无差异，但其降低与较重残疾或对比增强病灶相关，可能反映向CNS趋化迁移。局限性含回顾性设计、样本量有限、未检测CSF及脑组织、多重比较潜在Ⅰ类错误。
结论（翻译）：本研究发现MS患者复发期循环中性粒细胞计数及N%（中性粒细胞占白细胞百分比）高于缓解期，且N%、NLR、淋巴细胞计数及M%与复发临床结局（EDSS变化及MRI对比增强病灶）相关。结果表明复发与缓解间存在可检测的循环免疫细胞改变，支持循环免疫细胞改变部分介导MS复发发病机制的假说，并为未来MS复发生物标志物、治疗及诊断研究提供方向。
