肠道通透性与严重急性营养不良住院儿童的死亡率和再入院相关

《The Journal of Nutrition》：Intestinal permeability is associated with mortality and readmission in children hospitalised with severe acute malnutrition

　　

背景：严重急性营养不良（Severe Acute Malnutrition, SAM）是最严重的营养不良形式，与高住院及出院后死亡率相关。研究人员假设营养不良肠病通过允许肠道病原相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs）跨过受损上皮转位，从而促进全身炎症。
目的：评估SAM入院儿童及出院后一年内的肠道通透性、细菌转位标志物，并将其与炎症标志物进行关联分析。
方法：在纵向HOPE-SAM观察性研究的子研究中，研究人员从津巴布韦和赞比亚的3个中心招募了264名患有复杂性SAM的住院儿童。研究人员通过尿乳果糖/甘露醇比值（Lactulose:Mannitol Ratio, LMR）测量肠道通透性；使用鲎变形细胞裂解物（Limulus Amoebocyte Lysate, LAL）测定法测量血浆脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）；并在入院、出院、出院后12周及48周时，通过酶联免疫吸附试验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA）和Luminex技术测量血浆炎症生物标志物。将测量值与173名营养充足的社区对照组进行比较。数据分析采用纵向数据的混合效应模型、组间关联的回归分析以及生存分析的Cox比例风险模型。
结果：与社区对照组相比，SAM患儿的肠道通透性（由LMR评估）高出2.5倍（95%置信区间[Confidence Interval, CI] 1.4-4.5），且仅在出院后48周才恢复。住院期间较高的肠道通透性与随后一年内死亡或再入院风险增加相关（每增加10倍LMR，风险比[Hazard Ratio, HR]为6.14 [95%CI 1.03, 36.8]）。肠道通透性高的患儿具有更高水平的肠道生物标志物胰高血糖素样肽-2（Glucagon-Like Peptide-2, GLP-2）和更低水平的L-选择素。血浆LPS水平较高的患儿独立地具有更高浓度的循环炎症标志物（肿瘤坏死因子-α[Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF-α]、白细胞介素-6[Interleukin-6, IL-6]、白细胞介素-1受体拮抗剂[IL-1ra]、C反应蛋白[C-Reactive Protein, CRP]、白细胞介素-8[IL-8]、趋化因子配体3[Chemokine Ligand 3, CCL3]和趋化因子配体4[CCL4]）。
结论：总体而言，这些结果强调了肠道在SAM患儿中的核心作用。营养不良肠病可能成为治疗干预的合适靶点，以改善这一高风险人群的临床结局。

**论文解读文章**

**研究背景**
严重急性营养不良（Severe Acute Malnutrition, SAM）是全球儿童死亡的主要原因之一，每年影响约1900万儿童，导致40万例死亡。复杂性SAM患儿在住院期间及出院后一年内的死亡率分别高达10-20%和10-15%，但驱动这些不良结局的病理机制尚不明确。营养不良肠病（malnutrition enteropathy）被假设通过肠道屏障破坏，允许病原相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs）转位进入循环，从而引发全身性炎症。然而，肠道通透性、细菌转位与炎症标志物之间的具体关联在SAM患儿中尚未得到充分评估。本研究旨在系统分析这些关系，以探索肠道在SAM病理生理中的核心作用，并为针对性治疗提供依据。该论文发表在《The Journal of Nutrition》。

**主要关键技术方法**
本研究基于HOPE-SAM纵向观察性研究的子研究，样本队列来源于津巴布韦和赞比亚的三家三级医院。研究人员招募了264名6-59月龄的复杂性SAM住院患儿，并纳入173名营养充足的社区儿童作为对照。关键技术包括：通过口服乳果糖和甘露醇后收集尿液，计算尿乳果糖/甘露醇比值（Lactulose:Mannitol Ratio, LMR）以非侵入性评估肠道通透性；使用鲎变形细胞裂解物（Limulus Amoebocyte Lysate, LAL）测定法测量血浆脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）作为细菌转位的标志物；采用酶联免疫吸附试验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA）和Luminex技术检测血浆中多种炎症生物标志物、肠道修复标志物及生长因子。统计方法包括纵向数据的混合效应模型、关联分析的回归模型以及生存分析的Cox比例风险模型。

**研究结果**

**乳果糖/甘露醇比值在复杂性SAM患儿中升高**
通过比较221份SAM患儿尿液样本与93份对照样本，研究人员发现，SAM患儿在基线、出院和12周时的尿乳果糖浓度显著升高，甘露醇浓度非显著性降低，导致LMR显著高于对照组。纵向模型显示，SAM患儿的log₁₀ LMR比对照组高出0.39，对应肠道通透性为对照组的2.5倍（95%CI 1.4-4.5）。这种升高在出院后48周才恢复到正常水平，表明肠道通透性异常持续存在且恢复缓慢。

**SAM患儿与对照组的血浆脂多糖浓度相似**
对209名SAM患儿的513份纵向血浆样本分析显示，其中位LPS浓度为0.0014 EU/mL，与98名对照组（中位浓度0.0014 EU/mL）无显著差异。值得注意的是，62%的LPS检测值低于检测下限，但排除这些值后推断结果一致，提示SAM患儿并未出现显著的内毒素血症。

**高循环脂多糖与更高水平的急性炎症细胞因子相关**
在对混杂因素（HIV状态、水肿、腹泻、体重身高Z评分、国家、月龄及母乳喂养）进行校正后，研究人员发现，每增加一个log₁₀单位的LPS浓度，与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1ra）、白细胞介素-8（IL-8）、趋化因子配体3（CCL3）和趋化因子配体4（CCL4）的浓度显著升高相关。这表明循环LPS可能驱动了SAM患儿的先天免疫激活。

**高乳果糖/甘露醇比值与更高水平的肠道标志物相关**
在校正混杂因素后，每增加一个log₁₀单位的LMR，与胰高血糖素样肽-2（GLP-2）的浓度显著升高以及L-选择素浓度显著降低相关。GLP-2促进肠上皮修复和维持黏膜完整性，而L-选择素参与白细胞黏附，提示肠道通透性增加可能触发了修复机制并影响了免疫功能。然而，LMR与LPS浓度之间未发现直接关联。

**高乳果糖/甘露醇比值与不良临床结局相关**
Cox比例风险模型显示，住院期间LMR每增加一个log₁₀单位，患儿在48周内死亡或再入院的复合风险增加6.14倍（95%CI 1.03-36.8）。由于事件数较少，未进行校正分析。而住院期间LPS浓度与不良结局无显著关联。

**讨论与结论**
本研究通过前瞻性观察揭示了SAM患儿肠道通透性升高与不良临床结局及炎症标志物升高之间的复杂关系。讨论部分强调，肠道通透性升高在SAM中持续存在至出院后一年，且独立于营养恢复。尽管LMR与LPS未直接相关，但高LPS水平仍与炎症标志物独立关联，提示细菌转位可能在全身炎症中发挥部分作用，但LPS可能因快速结合和中和而难以直接检测。营养不良肠病的修复尝试（如GLP-2升高）表明肠道是具有治疗潜力的靶点。研究结论翻译如下：总之，本研究显示，与对照组相比，SAM患儿的肠道通透性升高可持续长达一年，并与更差的临床结局和增加的肠道修复生物标志物相关。LPS浓度未与肠道通透性急性相关，但与全身炎症相关。总体而言，这些结果提示肠道在SAM的病理生理中具有重要作用。因此，针对肠道的创新干预措施具有生物学合理性，应在未来测试其对死亡率、再入院和营养恢复等临床结局的影响。