E3连接酶TRIM29通过靶向DUSP10使其被蛋白酶体降解，从而引发肾缺血再灌注损伤

《Cell Death & Disease》：The E3 ligase TRIM29 drives renal ischemia-reperfusion injury by targeting DUSP10 for proteasomal degradation

　　

摘要

肾缺血再灌注损伤是导致急性肾损伤的重要原因，但调控应激诱导信号通路的分子机制至今尚未完全明了。在本研究中，我们发现E3泛素连接酶TRIM29在人类和小鼠的急性肾损伤中显著上调，它是调控缺血性肾损伤的关键因子。通过整合转录组学和蛋白质组学分析，我们发现TRIM29会直接与MAPK特异性磷酸酶DUSP10相互作用并使其发生K48连接的泛素化，而DUSP10本身能够抑制JNK/p38活性。TRIM29促使DUSP10在赖氨酸231位点发生泛素化，进而引发其蛋白酶体降解。DUSP10的缺失会持续维持MAPK的激活状态，进而加剧NF-κB介导的炎症反应以及肾小管上皮细胞的凋亡。相反，在小鼠中敲除TRIM29可有效预防肾功能障碍、结构损伤及炎症浸润。从机制上来看，TRIM29–DUSP10–MAPK通路构成了一条完整的应激响应级联反应，将缺血应激与不良的肾小管损伤联系在一起。我们的研究揭示了一条此前未被发现的、由泛素介导的途径，该途径与缺血后的肾病理变化相关，同时表明TRIM29–DUSP10相互作用位点可能是治疗急性肾损伤的潜在靶点。

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肾缺血再灌注损伤中的TRIM29–DUSP10–MAPK信号通路。TRIM29会促使DUSP10在赖氨酸231位点发生K48连接的多聚泛素化，进而引发其蛋白酶体降解，持续维持JNK/p38 MAPK的活性，最终导致不良的肾损伤。