《Journal of Translational Autoimmunity》：The clinical profile of systemic sclerosis without a ‘scleroderma pattern’ at nailfold capillaroscopy: results from the multicenter SPRING registry of the Italian Society of Rheumatology
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背景：微血管改变可通过甲襞毛细血管镜（NVC）检测，这对识别“硬皮病模式”（NVC-SP）后诊断系统性硬化症（SSc）很有用。然而，部分SSc患者缺失此模式。方法：本研究对意大利多中心SPRING队列中的SSc患者进行回顾性分析，评估了无NVC-SP患者的患病
背景：微血管改变可通过甲襞毛细血管镜（NVC）检测，这对识别“硬皮病模式”（NVC-SP）后诊断系统性硬化症（SSc）很有用。然而，部分SSc患者缺失此模式。方法：本研究对意大利多中心SPRING队列中的SSc患者进行回顾性分析，评估了无NVC-SP患者的患病率和特征。研究人员采用逻辑回归（横断面）和混合效应模型（纵向）评估了与人口学和临床特征的关联。结果：在1689名具有可用NVC信息的SSc患者中，90名（5.3%）无NVC-SP。这些患者在SSc发病时年龄更大（53岁 vs 49岁），且更常为无硬化性硬皮病（ssSSc）（31% vs 12%，p<0.001）。该亚组的血管并发症总体负荷较轻，凹陷性瘢痕（33% vs 48%）、毛细血管扩张（52% vs 74%）和钙质沉着（3.4% vs 12%）患病率较低。随访期间，改良Rodnan皮肤评分（mRSS）保持较低（60个月均值4 vs 7，p=0.002），血管并发症的估计概率也较低。此外，尽管基线值相当，但无NVC-SP患者的肺一氧化碳弥散量（DLCO）在后续时间点（12、24和60个月，p<0.05）显著更高。“晚期”NVC-SP的存在与间质性肺病（ILD）独立相关（优势比OR 1.83，95%置信区间CI 1.05-3.18）。结论：SPRING研究5.3%的SSc患者缺乏NVC-SP可能识别出一个疾病较轻的亚组，其血管和器官并发症负荷较低。相反，在具有更严重NVC微血管病变的患者中更常观察到肺部受累。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）是一种以微血管病变、免疫异常和纤维化为特征的自身免疫性疾病。甲襞毛细血管镜（nailfold videocapillaroscopy, NVC）作为评估微循环的关键工具，其“硬皮病模式”（scleroderma pattern, NVC-SP）已被纳入2013年SSc分类标准及极早期诊断标准（VEDOSS）。然而，既往研究显示约10%的SSc患者虽符合分类标准，却缺乏NVC-SP。这一亚群的临床特征、疾病进展风险及与血管并发症的关联尚不明确。为此，意大利风湿病学会（Italian Society of Rheumatology, SIR）发起的SSc进展研究（SPRING）项目旨在通过多中心注册数据，系统分析无NVC-SP患者的横断面及纵向临床表型，并与有NVC-SP患者（包括“早期”“活动期”“晚期”亚型）进行比较，以明确其预后意义及潜在治疗靶点。
**研究内容与结论**
研究人员基于SPRING注册数据库，纳入1903例符合SSc分类标准的患者，其中1689例具有基线NVC资料。在横断面分析中，通过逻辑回归评估无NVC-SP与临床特征（如皮肤亚型、血管表现、抗体谱、治疗）的关联；纵向分析则采用广义估计方程（generalized estimating equations, GEE）和混合效应模型，比较两组患者在12、24、60个月时血管并发症（如钙质沉着、凹陷性瘢痕、指端溃疡、肺动脉高压）、肺功能（DLCO%、FVC%）、皮肤评分（mRSS）的变化轨迹。研究还探讨了VEDOSS患者中NVC-SP缺失的临床意义。
主要结论：1）无NVC-SP在SSc中占5.3%，这些患者发病年龄更大（53岁 vs 49岁），更常表现为无硬化性硬皮病（sine scleroderma, ssSSc）（调整后相对风险比RRR 2.97），较少为弥漫性皮肤型（dcSSc）（RRR 0.36）；2）无NVC-SP患者的血管并发症总体负荷更低，包括凹陷性瘢痕（33% vs 48%）、毛细血管扩张（52% vs 74%）及钙质沉着（3.4% vs 12%），统一血管表型评分（UVP）也显著较低（中位数1 vs 2）；3）纵向随访中，无NVC-SP患者mRSS持续较低（60个月均值4 vs 7），DLCO%始终较高（60个月均值89% vs 64%），而FVC%无差异；血管事件（如新发钙质沉着、凹陷性瘢痕）的概率也较低；4）“晚期”NVC-SP与ILD独立相关（OR 1.83），提示重度微血管病变患者肺部受累风险更高；5）在VEDOSS患者中，32%缺乏NVC-SP，同样与较低的UVP评分相关（OR 2.44）。
重要意义：该研究首次在大型多中心队列中确认无NVC-SP的SSc亚组具有更温和的疾病表型，较低的血管和器官并发症风险，且皮肤硬化和肺功能下降进展更慢。这为临床风险分层提供了新依据，提示对无NVC-SP患者可考虑减少侵入性监测和积极血管干预，而“晚期”NVC-SP则应加强肺部并发症筛查。
**主要技术方法**
本研究采用多中心回顾性注册队列设计，数据来源于意大利38个SSc转诊中心的SPRING注册数据库，数据收集通过REDCap平台完成。主要暴露变量为基线NVC-SP缺失，对照为有NVC-SP（进一步分为“早期”“活动期”“晚期”亚型）。横断面分析中，使用多变量逻辑回归（包括二项和多项逻辑回归）调整年龄、性别、病程、皮肤亚型和自身抗体等混杂因素。纵向分析中：对于二分类结局（如关节炎、ILD），采用GEE模型处理重复测量数据；对于连续结局（如mRSS、DLCO%），采用随机截距混合效应模型。所有分析使用RStudio软件，显著性水平设为p<0.05。样本来源：仅纳入SPRING注册中符合2013年SSc分类标准或VEDOSS标准的成人患者，排除基线无NVC数据者。
**研究结果**
**1. 无NVC-SP的SSc患者基线特征**
在1689例有NVC资料的SSc患者中，90例（5.3%）无NVC-SP。与有NVC-SP组相比，无NVC-SP组发病年龄更大（53岁 vs 49岁，p=0.008），ssSSc比例更高（30.7% vs 12%，p<0.001），dcSSc比例更低（5.7% vs 20.8%，p<0.001）。多变量分析确认无NVC-SP与ssSSc独立正相关（RRR 2.97，95% CI 1.74-5.06），与dcSSc负相关（RRR 0.36，95% CI 0.14-0.94）。血管表现上，凹陷性瘢痕（33.3% vs 47.8%）、毛细血管扩张（52.2% vs 61.6%）和钙质沉着（3.4% vs 12.1%）较少，UVP评分较低（1 vs 2，p=0.001），血管活性药物使用率更低（75.3% vs 89.1%）。调整后，无NVC-SP与UVP评分呈负相关（OR 0.57，95% CI 0.38-0.86），且与指端溃疡无显著关联（OR 0.71，95% CI 0.34-1.36）。
**2. 无NVC-SP与“早期”“活动期”“晚期”NVC-SP的比较**
与“晚期”和“活动期”NVC-SP组相比，无NVC-SP患者皮肤和内脏表现更轻；而与“早期”NVC-SP组差异不显著。多变量分析中，相比无NVC-SP组，“早期”（OR 0.55）、“活动期”（OR 0.29）和“晚期”（OR 0.11）NVC-SP患者更少为ssSSc。“活动期”（OR 2.35）和“晚期”（OR 2.40）NVC-SP的UVP评分显著更高，而ILD仅与“晚期”NVC-SP相关（OR 1.83，95% CI 1.05-3.18）。
**3. 纵向表型分析**
随访12、24、60个月时，无NVC-SP患者新发凹陷性瘢痕的概率显著更低（12个月：32% vs 47%，绝对风险降低15%，OR 0.52）；新发钙质沉着概率在24个月（2.7% vs 14%，OR 0.18）和60个月（3.1% vs 15%，OR 0.18）均显著更低。mRSS在所有时间点均显著低于有NVC-SP组（60个月均值4 vs 7，p=0.002）。UVP评分在12个月（1.4 vs 1.8）、24个月（1.4 vs 1.7）和60个月（1.4 vs 1.8）均显著较低。DLCO%在12个月（77% vs 68%）、24个月（74% vs 67%）和60个月（89% vs 64%）均显著更高，而FVC%无组间差异。ILD和关节炎的估计概率随时间无显著差异。敏感性分析结果与主要模型定性一致，但因无NVC-SP组后期样本量较小，纵向结果视为探索性。
**4. VEDOSS患者中无NVC-SP的临床意义**
SPRING-VEDOSS队列268例患者中，32%无NVC-SP。两组基线特征总体相似，但无NVC-SP组UVP评分更低（中位数0 vs 1，p=0.002）。调整后，无NVC-SP与UVP评分降低独立相关（OR 2.44，95% CI 1.41-4.22），提示在极早期阶段微血管病变与血管负荷的相关性已存在。
**讨论与结论**
讨论部分指出，无NVC-SP的SSc患者占5.3%，低于EUSTAR研究的13.7%，可能源于SPRING仅纳入三级转诊中心，存在重度患者偏倚。本研究发现无NVC-SP与更温和的皮肤和血管表型一致，尤其与“活动期”和“晚期”NVC-SP差异显著，而与“早期”NVC-SP差异不明显，提示NVC-SP的动态演变过程。无NVC-SP患者随访期间mRSS和DLCO%维持较好，支持其低度血管病变特征。但ILD仅与“晚期”NVC-SP相关，而总体无NVC-SP组ILD患病率无显著差异，提示微血管与肺纤维化的关联可能限于严重微血管损伤阶段。VEDOSS部分结果首次提示在极早期阶段微血管异常已与血管负荷相关，但样本量小需谨慎解读。局限性包括：转诊偏倚、组间样本量不均衡、UVP评分与NVC概念重叠、随访丢失导致纵向结果探索性、无法评估NVC动态变化等。
研究结论部分翻译：“总之，无NVC-SP在意大利SPRING注册中的患病率高达5.3%，且与外周血管负荷较低相关。SPRING-SIR注册的本次分析表明，约5%的分类SSc患者缺乏NVC-SP，且该亚组以整体更温和的表型为特征，随时间推移血管负荷较低、mRSS较低、DLCO保持良好。与肺血管疾病和纤维化表现的关系仍不明确，因为更严重的皮肤受累见于有NVC-SP的患者，而ILD仅在与‘晚期’NVC-SP相关的微弱信号中受限。值得注意的是，无NVC-SP可能具有预后意义，因为这些患者发生新血管并发症、钙质沉着和mRSS恶化的概率较低。需要进一步的多中心研究重复评估NVC改变的纵向趋势及其与SSc相关并发症发生和进展的相关性。需持续研究以阐明血管病变与纤维化表现之间的机制相互作用。”
