《International Journal of Dermatology》：Beyond the Kidney and Lung: Cutaneous and Mucosal Clues to Human Hantavirus Disease
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汉坦病毒为啮齿动物源性病毒，在人类中可引起两种重叠的血管综合征：肾综合征出血热（HFRS，含流行性肾病）与汉坦病毒肺/心肺综合征（HPS/HCPS）。尽管皮肤科医生极少直接参与汉坦病毒的核心诊疗，但早期可见异常可出现在皮肤、黏膜及眼表。本叙述性综述整合人类汉坦
汉坦病毒为啮齿动物源性病毒，在人类中可引起两种重叠的血管综合征：肾综合征出血热（HFRS，含流行性肾病）与汉坦病毒肺/心肺综合征（HPS/HCPS）。尽管皮肤科医生极少直接参与汉坦病毒的核心诊疗，但早期可见异常可出现在皮肤、黏膜及眼表。本叙述性综述整合人类汉坦病毒病的皮肤病与皮肤黏膜表现，重点关注应在皮肤科、急诊科、旅行医学科及感染性疾病科环境中引发诊断怀疑的体征。皮肤病学信号在HFRS中最强，面部或上半身潮红、结膜与咽部充血、瘀点、紫癜、瘀斑及黏膜出血可在发热期或出血期出现。这些发现并非特征性表现，但当其与鼠类或暴发暴露史、血小板减少症或凝血功能障碍，以及蛋白尿、血尿或急性肾损伤等肾脏异常并存时，诊断价值显著提升。在HPS/HCPS，尤其是新世界汉坦病毒感染所致病例中，尽管存在严重的肺内皮病变，可见的皮肤受累较不明显甚至缺如。研究人员提出一个实用的、面向皮肤科的怀疑触发标准，基于暴露史、突发发热性疾病、肾肺受累、血小板减少症及血管性皮肤黏膜表现。当发热伴血小板减少症、肾脏受累、低氧血症或符合暴露史的患者出现无法用其他原因解释的血管性皮肤或黏膜体征时，应考虑汉坦病毒感染。皮肤极少单独确诊汉坦病毒病，但可能缩短检测、支持治疗及公共卫生通报的时间。
1 引言
病毒性出血热常首先在皮肤上显现信号。然而在皮肤病学中，汉坦病毒病长期被视为边缘话题，通常仅在热带病毒感染章节中被附带提及，而未作为独立的皮肤病学诊断问题加以审视。既往《美国皮肤病学会杂志》的经典综述将汉坦病毒复合群归为有皮肤黏膜相关性的布尼亚病毒科感染，并指出汉坦病毒肾综合征出血热（HFRS）可表现为面部潮红、常局限于腋下的瘀点疹、紫癜、瘀斑及黏膜出血，而汉坦病毒肺综合征（HPS）的皮肤受累基本缺如。这一简洁观察仍揭示了核心矛盾：汉坦病毒是一种血管感染，但其皮肤相关文献零散且有限。汉坦病毒是全球分布的负链RNA病毒，在慢性感染的宿主（尤其是啮齿类动物）中长期维持，人类感染通常源于吸入气溶胶化的排泄物。临床谱系传统上分为主要见于欧亚大陆的HFRS，以及主要见于美洲的HPS/HCPS；这种区分在临床上有用但并不绝对，因为内皮功能障碍、血小板减少症、毛细血管渗漏及器官特异性血管损伤是两类综合征的共同基础。现行分类将具有重要医学意义的啮齿动物源汉坦病毒归入汉坦病毒科正汉坦病毒属，但“汉坦病毒”一词仍在临床实践中广泛使用。2026年多国安第斯病毒（ANDV）感染聚集性事件与邮轮旅行相关，引发公众再度关注。世界卫生组织截至2026年5月8日报告8例病例，含6例实验室确诊病例与3例死亡；欧洲疾病预防控制中心随后更新至12例报告病例，含10例确诊与2例疑似，死亡3例。欧洲疾病预防控制中心同时指出，由于ANDV潜伏期较长且可能存在船上暴露，乘客与船员返家后可能继续发现新增病例，欧盟/欧洲经济区普通人群风险仍极低。对皮肤科医生而言，关键问题并非汉坦病毒是否产生疾病特异性皮疹——它通常没有——而是可见的血管性、出血性或黏膜体征能否帮助临床医生在肾或肺损伤不可逆前怀疑该诊断。历史上，HFRS因朝鲜战争及随后汉滩病毒的分离进入现代医学视野；HPS则在1993年四角地区暴发后被迅速识别，一种此前未知的汉坦病毒被证实与暴发性肺综合征相关。这些发现将汉坦病毒塑造成肾脏病学与危重症医学实体。本文则从皮肤病学角度重构对该感染的认识，整合已报道的皮肤与黏膜表现，阐释其血管机制，并提出实用的床旁怀疑触发标准。
2 方法
本文为以皮肤病学为核心的范围综述与临床整合分析。研究人员检索了建库至2026年5月的PubMed/MEDLINE、Google Scholar、期刊官网及官方公共卫生资源。检索词包括汉坦病毒、正汉坦病毒属、肾综合征出血热、流行性肾病、汉坦病毒肺综合征、汉坦病毒心肺综合征、普马拉病毒、汉滩病毒、多布拉瓦病毒、首尔病毒、辛诺柏病毒、安第斯病毒，及其与皮肤、皮肤表现、皮肤病学、皮疹、疹病、瘀点、紫癜、瘀斑、潮红、结膜、眼、黏膜、出血、血管内皮、血管通透性、皮肤镜、活检、组织病理学、鉴别诊断、儿童、老年人、免疫功能低下等术语的组合。纳入包含皮肤病形态、黏膜或眼表表现、出血表现、病程时间点、病理生理机制、鉴别诊断或临床可操作性信息的人类临床研究、病例系列、综述、机制研究、暴发调查及公共卫生文件。仅涉及动物的研究仅在能明确与人类血管渗漏直接相关机制时被纳入。由于皮肤病学术语异质性较高，皮肤表现被归纳为临床可解读的模式，而非进行定量合并。提取的信息域包括汉坦病毒综合征、病毒或地理背景（如有）、形态、解剖分布、病程中的时间节点、伴随实验室异常、器官受累、严重程度意义及诊断注意事项。同时提取与皮肤病学专用诊断手段、儿科与老年患者、免疫低下宿主及实用皮肤病学鉴别诊断相关的内容。未进行正式荟萃分析，因为文献极少将皮肤表现作为主要终点，且不同研究中对皮疹、瘀点、潮红及黏膜出血的定义差异较大。
3 结果
3.1 临床综合征与皮肤病学问题
HFRS涵盖由汉滩病毒或多布拉瓦病毒引起的重症、首尔病毒引起的中等程度疾病，以及通常由普马拉病毒引起、病情相对较轻但仍具临床意义的流行性肾病。由新世界汉坦病毒（如辛诺柏病毒、安第斯病毒）引起的HPS/HCPS则以非心源性肺水肿、休克与低氧血症为主。因此，皮肤病体征预期因综合征而异：HFRS具有更显著的出血性与肾血管表型，而HPS/HCPS在全身崩溃前可能无皮肤表现。针对普马拉病毒感染的大型临床队列与综述一致强调血小板减少症、急性肾损伤与毛细血管渗漏，而非原发性皮疹。普马拉病毒相关凝血功能障碍的现代综述描述了低血小板计数、凝血功能改变、内皮激活及急性肾损伤；出血通常轻微但仍具临床相关性。实验性与转化性血小板研究进一步支持血小板减少症与血小板功能障碍是可见出血表型的核心机制。
3.2 面部潮红、结膜充血与咽部充血
HFRS最早的皮肤病线索通常不是典型疹病，而是一种血管扩张复合表现：面部或颈胸区潮红、结膜充血及咽部充血。在临床皮肤病学中，该模式应被解读为发热期或中毒期出现的可褪色性血管性红斑，可伴随头痛、眶后不适、视物模糊、咽痛、腹痛、背痛、恶心、呕吐及快速进展的血小板减少症。该发现具有诊断价值，因为它先于或与肾脏标志物开始升高的时期重合。出现突发发热、严重头痛或背痛、面部红斑、红眼、咽部充血、血小板减少症、蛋白尿或血尿的患者，应针对性询问鼠类暴露史、棚屋或小木屋清洁史、职业暴露史、旅行史、露营史、农耕林业史、军事活动史及暴发接触史。孤立的潮红可与登革热、麻疹、中毒性休克、药物疹、脓毒症、病毒性疹病等重叠，但在正确的暴露背景下，它成为HFRS少数可见的早期线索之一。
3.3 瘀点、紫癜与瘀斑
瘀点是汉坦病毒相关出血性疾病最具辨识度的皮肤表现。文献描述皮肤与黏膜瘀点，有时以腋下或屈侧为主，也可累及腭部、牙龈或结膜。紫癜与瘀斑出现一致性较低，一旦出现应警惕更严重的血小板减少症、凝血功能障碍、血管渗漏或并发弥散性血管内凝血。在流行性肾病中，芬兰经验综述显示约三分之一患者可出现皮肤黏膜瘀点、瘀斑、结膜出血及鼻衄，但与典型重症HFRS相比出血通常轻微。值得注意的是，形态可能很细微：腋下几处非褪色性斑疹、腭部瘀点簇或无法解释的结膜下出血，若出现在发热伴血小板减少症及肾脏异常的患者身上，比广泛皮疹更具提示意义。皮肤科医生应避免简单将这些皮损归类为病毒性疹病，更准确的描述是系统性毛细血管渗漏综合征中的微血管出血，这一区分至关重要，因为它立即改变检查策略：在考虑皮肤活检前，应先完善全血细胞计数（含血小板）、肌酐、蛋白尿与血尿的尿液分析、肝酶、凝血功能、血氧饱和度及暴露史评估。
3.4 黏膜出血与眼表表现
黏膜出血是高价值体征，因为它将皮肤检查与全身止血功能联系起来。HFRS/流行性肾病中均有报道鼻衄、牙龈出血、结膜出血、子宫不规则出血、血尿、黑便及呕血，严重程度因病毒种类、宿主因素及临床阶段而异。血尿值得特别关注：虽不属于皮肤病损，却是瘀点的黏膜-肾脏对应表现，当皮肤表现轻微时，有助于锚定HFRS的可疑诊断。眼表受累也与皮肤科相关，因为眶周水肿、结膜充血、球结膜水肿及结膜下出血均可在床旁观察到。普马拉病毒感染的眼科研究记录了视物模糊、一过性近视漂移、眼睑水肿、结膜充血、球结膜水肿、结膜下出血及前葡萄膜炎。因此，在有血小板减少症与肾脏表现的发热患者中，不应想当然地将红眼与急性视力模糊归因于非特异性病毒性结膜炎，尤其是在流行区。
3.5 HPS/HCPS：阴性的皮肤病学发现本身即有信息价值
在HPS/HCPS中，皮肤病表现可靠性更低。经典临床轨迹为发热、肌痛、头痛及胃肠道症状的先驱期，随后突发肺水肿与休克。皮肤出血并非该综合征的特征，皮肤外观可完全正常。这种缺如对诊断有价值：发热、血小板减少症、血液浓缩、鼠类暴露及快速进展的呼吸困难的患者，即使无皮疹也应进行汉坦病毒检测。当怀疑HPS/HCPS患者出现结膜充血、瘀点或黏膜出血时，应视为支持性而非必需体征。相反，显著的麻疹样或疱疹脓疱样皮疹应将鉴别诊断扩大至登革热、基孔肯雅热、麻疹、肠道病毒病、立克次体病、脑膜炎球菌血症、钩端螺旋体病、非汉坦病毒的病毒性出血热、药物反应或脓毒症相关紫癜。
3.6 机制桥梁：为何一种肺肾病毒会表现在皮肤上
汉坦病毒感染的皮肤病表现最好以内皮功能障碍与血小板生物学来解释。汉坦病毒以非溶解方式感染内皮细胞，致病性病毒利用与内皮细胞和血小板相关的β3整合素通路。实验研究显示，致病性汉滩病毒、安第斯病毒及纽约-1病毒可使内皮细胞对血管内皮生长因子致敏，增加通透性，而血管生成素-1与鞘氨醇-1-磷酸可在体外拮抗该效应。受感染的内皮细胞还可募集静息血小板，致病性安第斯病毒与汉滩病毒通过引导VE-钙黏蛋白内化，诱导黏附连接解体。这些机制产生了床旁表型：血管调节障碍导致可褪色性潮红，血小板消耗或功能障碍加内皮渗漏导致瘀点与紫癜，微血管脆弱导致黏膜出血，器官特异性毛细血管渗漏导致肺或肾水肿。同一机制框架也解释了为何皮肤是不完美的标志物：受血管渗漏影响最严重的器官因病毒种类、宿主反应及内皮床而异。
3.7 安第斯病毒与传播背景
安第斯病毒需单独说明，因为与其他大多数人类汉坦病毒不同，它在密切接触条件下与人际传播相关。2020年阿根廷一次暴发的调查报告34例感染与11例死亡，重建了人际传播链。随后的系统综述得出结论，人际传播的总体证据有限、特异地指向安第斯病毒，且易受共同鼠类暴露的混杂影响，但对疑似病例采取谨慎的感染控制措施可能是审慎的。对皮肤科医生而言，这意味着暴露史询问不应止于鼠类。在已确认的安第斯病毒聚集性事件中，近期与有症状患者的密切接触、参与共同旅行或在封闭暴发环境中的暴露都可能变得相关。然而，核心诊断模式仍是临床层面：发热、血小板减少症、血管渗漏及肺或肾受累，无论是否伴有可见的皮肤黏膜体征。
3.8 皮肤病学诊断框架：HANTA-DERM触发标准
由于没有任何单一皮损具有特征性，怀疑应基于模式。研究人员提出HANTA-DERM触发标准，作为一种实用的床旁框架，而非正式的诊断评分工具。当患者存在相容的全身性疾病，加上至少一项有意义的暴露史及至少一项血管性皮肤病或黏膜线索时，应考虑汉坦病毒检测或紧急感染性疾病会诊。最具价值的皮肤病组合为：突发发热；面部或上半身潮红；结膜或咽部充血；瘀点、紫癜、瘀斑或黏膜出血；血小板减少症；以及蛋白尿、血尿、肌酐升高或早期低氧血症之一。该模式在流行区患者、清洁过鼠污染空间者、露营或农业暴露者或暴发调查期间尤其有说服力。评估疑似HPS/HCPS的临床医生，在存在相容症状及鼠类或暴发暴露时，应联系公共卫生部门，诊断检测通常依赖汉坦病毒特异性血清学，并在选定的早期或暴发病例中结合分子或免疫组化方法。现行临床指南强调早期识别、支持治疗、HPS/HCPS的重症监护监测及HFRS的早期处理，因为任何皮肤病操作都无法替代及时的全身管理。
3.9 皮肤病学专用诊断手段
在床旁，最有用的皮肤病学工具是描述性而非确诊性的。玻片压诊可区分可褪色的潮红或血管性红斑与非褪色的瘀点和紫癜。皮肤镜可帮助记录点状红紫色斑疹、红点或小血珠、出血性结痂及紫癜性无结构区，但没有皮肤镜模式对汉坦病毒具有特异性。口腔黏膜镜、仔细检查腭部与牙龈、结膜检查及连续临床摄影可改善对细微皮肤黏膜表现及皮损演变的记录。当出现视物模糊、球结膜水肿、葡萄膜炎或结膜下出血时，眼科评估仍然适用，因为普马拉病毒感染已有眼部受累的描述。组织病理学不是疑似汉坦病毒的一线诊断检测。如果因皮损为可触及性、坏死性、水疱性、溃疡性、持续性或与全身情况不符而进行活检，其预期作用是排除模拟疾病，而非确诊汉坦病毒。可能发现为非特异性微血管损伤，包括红细胞外渗、水肿、内皮肿胀、稀疏的血管周围炎症及不同程度的纤维蛋白血栓；明显的白细胞碎裂性血管炎应促使评估免疫复合物性血管炎、立克次体病、脑膜炎球菌血症、药物反应或血栓性微血管病。直接免疫荧光可帮助排除免疫复合物疾病。组织免疫组化或分子检测属于参考实验室或病理学工作流程，不应延误血清学、聚合酶链式反应（PCR，如可用）、血小板计数、肾肺评估及公共卫生通报。
3.10 儿童、免疫功能低下及老年患者
儿科表现少见，皮肤病学描述更为稀缺。儿童HFRS/流行性肾病可能较成人轻，首发主诉可能是发热、腹痛、呕吐、头痛或不适，而非明确的出血综合征。因此，细微的腭部瘀点、结膜充血或少量非褪色性斑疹应结合血小板计数、尿液分析、肾脏指标及家庭层面的暴露史进行解读，因为儿童可能不会主动报告鼠类接触或高风险清洁活动。在疑似HPS/HCPS中，皮肤检查正常不应让临床医生掉以轻心，当发热、血小板减少症、胃肠道症状、呼吸困难及相容暴露同时存在时更应警惕。在免疫功能低下患者中，证据基础有限。皮肤科医生应预期诊断噪音：药物疹、机会性感染、恶性肿瘤相关血小板减少症、移植相关血栓性微血管病、抗凝治疗及受损的炎症反应均可掩盖或模拟汉坦病毒相关血管性皮损。当皮损不典型或持续时，可考虑降低活检门槛，但活检应与血小板/凝血状态、感染控制程序及全身诊断检测相协调，而不应作为筛查检测。老年患者需单独关注，因为合并症、抗血小板或抗凝治疗、衰弱及基线光老化性或老年性紫癜，可使血管性皮损容易被忽视。反之，老年发热患者出现轻微瘀点或黏膜出血，伴血小板减少症及肾或肺受累时，不应自动归因于年龄相关性紫癜或药物作用。在2026年邮轮聚集性事件中，世界卫生组织强调在该背景下，高龄与合并症可能增加重症风险。
3.11 基于文献的临床场景
由于本综述未报告原始机构病例系列，以下场景为基于文献的临床小故事，而非新的患者观察，旨在使诊断框架在临床上更易使用，同时避免暗示展示了未发表的病例或可识别的患者照片。场景1为HFRS/流行性肾病：来自欧洲流行区的成年人，在清洁鼠污染的棚屋后出现突发发热、严重头痛或背痛、面部潮红、红眼、散在腋下瘀点、腭部瘀点、血小板减少症、蛋白尿及镜下血尿。皮肤病学的贡献不是特征性皮疹，而是认识到发热伴血小板减少症患者出现潮红加非褪色性皮肤黏膜皮损时，应触发尿液分析、肾脏检测、暴露史询问及汉坦病毒血清学检查。场景2为HPS/HCPS或安第斯病毒暴露：旅行者或邮轮乘客出现发热、肌痛、胃肠道症状、血小板减少症及早期低氧血症，但无皮疹。阴性皮肤检查结果不应延误汉坦病毒检测或升级护理，因为新世界HPS/HCPS在肺毛细血管渗漏进展期间可能无皮肤表现。场景3为需要更广皮肤病鉴别诊断的模拟病例：发热患者出现广泛可触及性紫癜、坏死、焦痂、水疱或麻疹样皮疹，但无肾肺特征或鼠类/暴发暴露，应促使更广泛地评估登革热、立克次体病、钩端螺旋体病、脑膜炎球菌血症、其他病毒性出血热、药物反应、血管炎、血液系统疾病或脓毒症相关凝血功能障碍。
4 讨论
汉坦病毒病的皮肤病学并非一系列独特皮疹的目录，而是系统性血管医学中的模式识别练习。最强的可见线索是血管性与出血性的：潮红、结膜充血、咽部红斑、瘀点、紫癜、瘀斑及黏膜出血。这些表现可以是短暂的、局限的或缺如的，其缺如绝不应被用来排除HPS/HCPS。皮肤检查的主要诊断价值在于分诊。皮肤科医生、急诊医生或内科医生若在发热伴血小板减少症患者中发现腋下瘀点、腭部紫癜、结膜下出血或面部潮红，即可提出常被遗漏的暴露问题：是否清洁过小木屋、地下室、谷仓、棚屋、车库或船舱？是否有鼠粪、鼠窝或鼠尿？是否有露营、农耕、林业、军事训练或前往流行区旅行史？是否在疑似安第斯病毒聚集性事件中与患者有过密切接触？皮肤病学导向的鉴别诊断至关重要，因为汉坦病毒的大多数可见表现与其他血管性、出血性、感染性及药物相关疾病重叠。当血管性皮肤模式与血小板减少症、肾或肺受累及暴露流行病学相结合时，汉坦病毒才变得合理。皮肤活检很少是首选诊断步骤。在疑似汉坦病毒患者中，活检可能增加出血风险，且不太可能提供快速的 actionable 信息。更有用的皮肤病干预是记录形态与分布，必要时使用玻片压诊与皮肤镜等非侵入性床旁工具，传达综合征层面的关切，并加速实验室与公共卫生检测。当皮损不典型、持续、坏死、可触及、水疱性或溃疡时，活检可用于评估竞争性诊断，但不应延误全身治疗。
4.1 临床摄影与患者安全考量
真实的汉坦病毒相关瘀点、紫癜、潮红或黏膜出血的临床照片对皮肤科医生很有价值，但本综述未能纳入，因为它是已发表文献与公共卫生文件的整合，而非带有机构知情同意图像的前瞻性病例系列。已发表的汉坦病毒报告很少包含皮肤病学质量的照片，原因可能包括疾病罕见、皮肤体征短暂或细微，以及急性期管理理所当然地优先隔离、复苏、实验室确诊与公共卫生协调。因此，原始图像缺失应被理解为透明的局限性，而非可用数据的遗漏。在疑似安第斯病毒感染中，已有在密切接触环境下人际传播的记录，近期欧洲疾病预防控制中心指南强调医疗接触中的感染预防与控制措施。在急性疑似病例中前瞻性获取临床照片，需要患者知情同意、机构审批、个人防护装备以及与感染控制团队的协调。因此，本稿件使用不可识别的模式图与基于文献的临床场景，而非患者照片。
4.2 优势与局限性
本文的优势在于聚焦一个被忽视的皮肤病学问题，将HFRS与HPS/HCPS区分开，区分原发性疹病与血管出血性体征，整合眼与黏膜线索，补充皮肤病学专用诊断手段与鉴别诊断，涵盖重要的临床人群，并将床旁形态学与内皮及血小板机制联系起来。提出的HANTA-DERM触发标准旨在实用怀疑而非过度诊断。主要局限性在于证据基础。汉坦病毒报告中皮肤表现的描述不一致，照片稀少，皮肤表现极少作为主要终点，且大多数队列未提供按皮损类型划分的敏感性、特异性、预测值或时间节点。缺乏真实患者图像反映了本综述的文献性质，以及在这种罕见、潜在高后果感染中可获取的、经知情同意的皮肤病学质量照片稀缺。现有文献因此支持的是诊断怀疑框架，而非经过验证的皮肤病学评分系统。未来的前瞻性研究应使用标准化的皮损词汇、皮损分布图、连续摄影、可行的皮肤镜检查、血小板与凝血表型分型，以及关联的肾肺结局。
5 结论
当发热患者出现血管性皮肤黏膜体征，且瘀点、紫癜、黏膜出血、结膜充血或面部潮红与血小板减少症、肾脏异常、低氧血症或鼠类/暴发暴露共存时，应考虑汉坦病毒病。皮肤病学信号在HFRS/流行性肾病中最强，且通常为血管性而非原发性疹病。在HPS/HCPS中，最重要的皮肤病学启示可能是重症疾病可以在几乎没有或完全没有皮疹的情况下发生。皮肤科医生可通过记录形态、询问聚焦暴露的问题、扩大鉴别诊断，以及加速全身检测、支持治疗与公共卫生通报来增加价值。
