《International Journal of Cancer》：DPYD and UGT1A1 Genotype-Based Dosing for Fluoropyrimidines and Irinotecan Chemotherapy: Variant-Specific Impact on Treatment Intensity and Toxicity
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DPYD和UGT1A1变异显著影响氟嘧啶类和伊立替康的安全性。尽管基因型指导的给药可减少严重毒性，但单个变异的影响尚不完全清楚。该回顾性队列研究纳入178例具有可干预DPYD和/或UGT1A1基因型的癌症患者，这些基因型由指南推荐的变异定义[DPYD：rs39
DPYD和UGT1A1变异显著影响氟嘧啶类和伊立替康的安全性。尽管基因型指导的给药可减少严重毒性，但单个变异的影响尚不完全清楚。该回顾性队列研究纳入178例具有可干预DPYD和/或UGT1A1基因型的癌症患者，这些基因型由指南推荐的变异定义[DPYD：rs3918290（DPYD*2A，c.1905+1G>A）；rs55886062（DPYD*13，c.1679T>G）；rs67376798（c.2846A>T）；rs56038477（c.1236G>A，HapB3）；UGT1A1：rs8175347（UGT1A1*28/*37）和rs4148323（UGT1A1*6，c.211G>A）]，并接受氟嘧啶类和/或伊立替康治疗。患者被分为标准治疗组（治疗后基因分型；n=97）或基因型指导组（治疗前基因分型联合DPWG指导给药；n=81）。研究人员按基因型评估了临床相关毒性和相对剂量强度（RDI），后者为药物暴露的替代指标。基因型指导给药显著降低了总体临床相关毒性（16.0% vs. 43.3%；p<0.001）。在DPYD c.1905+1G>A杂合携带者中，临床相关毒性仅发生于标准治疗组（61.5% vs. 0%，p=0.007），尽管起始全量，RDI仍较低（41%[IQR 13–62] vs. 48%[IQR 46–50]，p=0.425）。在DPYD c.2846A>T杂合携带者中，标准治疗组RDI略高（63%[IQR 54–80] vs. 50%[IQR 43–50]，p=0.007），但毒性率翻倍（27% vs. 67%，p=0.092）。相反，DPYD c.1236G>A（HapB3）杂合携带者的毒性率相似且较低（23.7 vs. 13.2，p=0.375），但基因型指导给药显著降低了RDI（50%[IQR 43–55] vs. 82%[IQR 63–92]，p<0.001）。在UGT1A1*28纯合携带者中，基因型指导给药降低了毒性（21.1% vs. 45.7%，p=0.086），同时保持了可比的RDI（58%[IQR 50–69] vs. 61%[IQR 41–76]，p=0.906）。这些发现表明，统一的基因型指导策略可能无法完全捕捉变异特异性效应，特别是对于DPYD c.1236G>A（HapB3），支持更灵活的给药策略。
研究背景、问题与意义
氟嘧啶类药物一百多年来一直是治疗多种实体瘤的重要化疗药物，但随着药物遗传学的发展，研究人员逐渐认识到DPYD基因编码的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性变异会导致氟嘧啶类代谢障碍，引发严重甚至致死性毒性。同样，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的变异也与伊立替康相关的粒细胞减少和腹泻密切相关。尽管欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）已推荐对特定DPYD变异进行基因检测，荷兰药物遗传学工作组（DPWG）也制定了相应的减量指南，但实际问题在于：当前指南对多种变异采用统一的剂量削减策略，而不同变异对酶活性的实际影响存在显著差异。特别是HapB3等"低影响"变异，50%的固定减量可能导致治疗不足，影响疗效；而对高影响变异如c.1905+1G>A，充分减量又能避免后续因毒性导致的非计划停药。因此，亟需开展真实世界研究，明确不同变异在基因型指导给药下的具体表现，以实现精准个体化给药。该研究发表于《International Journal of Cancer》，为优化临床药物遗传学实践提供了重要证据。
关键技术方法
该研究采用回顾性队列设计，病例来自意大利阿维亚诺肿瘤研究中心（CRO）IRCCS前瞻性收集的4556例临床病例库。研究将2018年前接受标准治疗（治疗后基因分型）的患者与2018年后接受基因型指导给药（治疗前基因分型联合DPWG建议）的患者进行比较。基因分型采用TaqMan探针法和/或焦磷酸测序检测单核苷酸变异，UGT1A1 rs8175347采用片段分析确定可变数目串联重复（VNTR）。毒性评估依据CTCAE v5.0标准，相对剂量强度（RDI）计算考虑剂量调整、治疗延迟和中断的总体影响，并以标准化疗方案为参照。统计分析采用Fisher精确检验、Mann-Whitney U检验及多变量logistic回归，调整性别和年龄因素。
研究结果
3.1 研究人群特征与基因型
共纳入178例合格患者，标准治疗组97例，基因型指导组81例。中位年龄65岁，组间性别和 ethnicity分布可比。DPYD变异携带者占69.1%，以c.1236G>A（HapB3, 42.7%）最常见；UGT1A1变异携带者占31.5%，主要为UGT1A1*28/*28（30.3%）。治疗设置总体可比，仅5-FU为基础方案在两组间分布有差异（p=0.027）。
3.2 按特定可干预变异分层的疗效
总体临床相关毒性在标准治疗组显著高于基因型指导组（首周期：34.0% vs. 8.6%，p<0.001；总体：43.3% vs. 16.0%，p<0.001），治疗修改率也显著更高（86.6% vs. 45.7%，p<0.001）。
3.2.1 DPYD c.1905+1G>A（*2A）杂合携带者
该变异携带者在标准治疗组表现出最高的临床风险：首周期毒性率46.2%，总体毒性率达61.5%，而基因型指导组无毒性发生（p=0.007）。标准治疗组总体RDI仅为41%（IQR 13–62），低于基因型指导组的48%（IQR 46–50）（p=0.425），46.2%发生早期治疗中断。
3.2.2 DPYD c.2846A>T杂合携带者
标准治疗组RDI略高（63% [IQR 54–80] vs. 50% [IQR 43–50]，p=0.007），但毒性负担显著加重（66.7% vs. 26.7%，p=0.092）。33.3%的标准治疗组患者需要减量，而基因型指导组无减量发生。
3.2.3 DPYD c.1236G>A（HapB3）杂合携带者
两组毒性率无显著差异（23.7% vs. 13.2%，p=0.375），但基因型指导组的RDI显著降低（50% [IQR 43–55] vs. 82% [IQR 63–92]，p<0.001）。值得注意的是，基因型指导组中23.7%的患者在前五个周期内可实现剂量递增，最高达75%标准剂量，部分患者接近全量而无临床相关毒性。
3.2.4 UGT1A1*28纯合携带者
基因型指导给药显著改善毒性（总体：45.7% vs. 21.1%，p=0.086），同时保持可比RDI（61% vs. 58%，p=0.906）。标准治疗组77.1%发生治疗延迟，20.0%早期中断，而基因型指导组仅36.8%延迟，无早期中断。
讨论与结论
该研究揭示了基因型指导给药中变异特异性的关键差异。DPYD c.1905+1G>A和UGT1A1*28纯合携带者属于高风险群体，50%和30%的前瞻性减量 respectively 能显著改善安全性并保留治疗强度，支持当前指南推荐。DPYD c.2846A>T为中等风险变异，基因型指导组RDI虽降低但毒性显著改善，50%减量仍属合理。然而，DPYD c.1236G>A（HapB3）携带者表现出不同的模式：标准治疗下毒性率与野生型人群相当（约20%–30%），且68.4%可达到超过50%的RDI而无需临床相关毒性；统一的50%减量导致该群体治疗暴露显著不足，且未显示明确的毒性优势。23.7%的基因型指导组患者可安全递增剂量至75%，提示适应性策略的可行性。
研究结论指出：基于DPYD和UGT1A1基因型的给药可增强治疗安全性而不显著损害RDI，支持其在常规肿瘤实践中的有效性和可行性。然而，统一的减量策略未能充分捕捉DPYD c.1236G>A（HapB3）的变异性，可能导致治疗不足。针对该变异，更为温和的初始减量或适应性剂量递增方案可能优化安全性与治疗强度之间的平衡，但尚需更大规模前瞻性研究验证。
