牙周炎与卒中发生、医疗费用及住院时长：一项5年队列研究

《JOURNAL OF CLINICAL PERIODONTOLOGY》：Periodontitis and Stroke Onset, Medical Costs and Length of Hospital Stay: A 5-Year Cohort Study

　　

目的

利用医疗索赔数据评估牙周炎与卒中发生之间的纵向关联，并进一步评估牙周炎与卒中相关医疗费用及住院时长之间的关系。

材料与方法

共纳入1997名75岁或80岁的个体。采用Cox比例风险模型评估5年期间牙周炎与卒中发生的关联，以卒中发生为因变量、牙周炎为自变量。比较不同牙周炎严重程度组之间的限制平均生存时间（RMST）。此外，在随访期间发生卒中的参与者中，采用广义线性模型评估牙周炎与卒中相关医疗费用及住院时长之间的关系。

结果

与无牙周炎者相比，重度牙周炎参与者在随访23个月后卒中发生的风险比（HR）显著升高，且卒中发生的限制平均生存时间（RMST）显著缩短。在80岁参与者中，患有牙周炎者的治疗费用显著更高，且医疗照护天数显著更多；而在75岁参与者中未观察到显著相关性。

结论

研究结果提示，牙周炎可能与卒中的发生率及严重程度相关，并可能影响卒中相关医疗照护费用的增加。

该研究发表于《JOURNAL OF CLINICAL PERIODONTOLOGY》，围绕老年人牙周炎与卒中发生及其医疗负担之间的关系展开。卒中是动脉粥样硬化性疾病的重要临床表现，包括脑内出血、蛛网膜下腔出血和脑梗死。尽管日本卒中死亡率已有下降，但在全球范围内，卒中仍是重要死亡原因，并且常导致持续性运动障碍、感觉障碍和高级皮质功能障碍，是长期照护依赖的重要原因。随着人口老龄化加剧，如何预防卒中、维持高龄人群生活质量并降低医疗与照护支出，已成为重要公共卫生议题。既往研究提示牙周病可能增加心血管疾病风险，相关机制可能涉及牙周致病菌及其毒素进入血流、诱导远隔部位血管炎症，以及慢性炎症反应促进全身组织损害。然而，相较于牙周病与广义心血管疾病之间的研究，关于牙周炎与卒中的直接关联仍然有限，且不同研究之间结论并不一致。此外，既往研究虽然关注卒中发生风险，但几乎未涉及牙周炎是否会进一步影响卒中后的医疗费用和住院时长。因此，开展本研究具有明确现实意义：不仅有助于澄清牙周炎与卒中之间的纵向关系，也有助于评价口腔健康在降低卒中医疗经济负担方面的潜在公共卫生价值。

研究人员利用日本后三期高龄者医疗保险体系下的牙科体检与医疗索赔数据，构建了一项5年队列研究，考察基线牙周状态与后续卒中发生之间的关系，并进一步在发生卒中的个体中分析牙周炎与卒中相关医疗费用、住院时长之间的关联。研究结论表明，重度牙周炎与较高的卒中发生风险相关，这种关联主要出现在随访23个月之后；同时，在80岁卒中患者中，中度和重度牙周炎与更高的卒中相关医疗费用及更长住院时长相关。该研究的重要意义在于，从疾病发生与医疗资源消耗两个层面提示，牙周炎不仅可能是卒中的相关危险因素，还可能与卒中严重程度及其照护负担增加有关，从而为老年口腔健康管理的临床与卫生政策价值提供了新的证据。

在方法学上，研究主要采用了以下几类关键技术。首先，研究对象来自2014年日本三重县75岁与80岁参保老年人的牙科体检与2014—2019财年医疗索赔数据库，纳入剩余牙数≥20颗且基线无卒中或心脏病史者。其次，牙周状态采用社区牙周指数（CPI，Community Periodontal Index）分级，将无牙周炎、中度牙周炎和重度牙周炎作为暴露分组。再次，卒中发生采用医疗索赔中基于国际疾病分类第10版（ICD-10）编码进行界定。统计分析方面，研究使用分时段Cox比例风险模型评估卒中发生风险，采用限制平均生存时间（RMST，restricted mean survival time）补充处理比例风险假设不满足的问题，并在卒中发生者中用广义线性模型分析卒中相关医疗费用和住院时长。

在结果部分，研究首先报告了样本构成与总体事件情况。2014财年符合牙科体检资格者共33,378人，实际接受牙科检查者为4984人，经排除2014年已有卒中就诊者、既往卒中史者、心脏病史者、剩余牙数不足20颗者及资料缺失者后，最终纳入1997人。5年随访期间共有232人发生卒中，占11.6%。基线单因素比较显示，重度牙周炎组卒中发生比例较高，但差异未达统计学显著性，其他变量与卒中发生亦未见显著关系。该部分说明，仅依赖简单基线比较难以捕捉牙周炎与卒中之间可能存在的时间依赖性关联。

关于“牙周炎与卒中发生风险的Cox比例风险模型分析”，研究发现随访早期与后期的结果并不一致。由于三组牙周炎状态的卒中生存曲线发生交叉，提示整体随访期间不满足比例风险假设，研究人员因此将观察期分为0—22个月与23—60个月两个阶段。结果显示，在前22个月内，经济状态和体重指数（BMI，body mass index）与卒中发生显著相关，而牙周炎并无显著关联；在23—60个月阶段，牙周炎和基线总医疗费用与卒中发生显著相关，其中重度牙周炎者相较无牙周炎者的卒中发生风险显著升高，调整后HR为1.65，95%置信区间（CI，confidence interval）为1.08—2.53。该结果说明，重度牙周炎与卒中发生之间的关联更可能表现为一种随时间累积后显现的效应，而非短期即刻影响。敏感性分析进一步采用多个landmark时间点，显示在观察开始后1年、2年和3年之后，重度牙周炎者卒中风险均显著高于无牙周炎者；第4年后的趋势方向一致，但未达到统计学显著性，从而增强了主要结果的稳健性。

关于“限制平均生存时间（RMST）分析”，研究从另一种不依赖比例风险假设的角度验证了牙周炎与卒中发生之间的关系。结果表明，与无牙周炎者相比，重度牙周炎者卒中发生的RMST显著缩短，差值为?0.80，95%CI为?1.21至?0.39；RMST比值为0.99，RMLT（restricted mean time lost，限制平均损失时间）比值为1.22，均具有统计学显著性。与中度牙周炎者相比，重度牙周炎者的RMST同样显著缩短，差值为?0.61，95%CI为?1.03至?0.18。无牙周炎与中度牙周炎之间则未见显著差异。该部分结果进一步支持，真正驱动卒中风险升高的是较重的牙周炎负担，而非所有程度牙周炎均具有相同效应。

关于“牙周炎与卒中相关医疗费用及住院时长的关系”，研究聚焦于随访期间已发生卒中的参与者，并按年龄分层进行分析。75岁卒中患者共160人，80岁卒中患者72人。在80岁组中，与无牙周炎者相比，中度牙周炎和重度牙周炎者的卒中相关月均医疗费用比值显著升高，调整后分别为4.18和6.32；住院时长方面，调整后的天数比值分别为7.14和21.85，均达到统计学显著性。相反，在75岁组中，无论是医疗费用还是住院时长，牙周炎均未显示显著关联。该结果提示，在更高龄的卒中患者中，较差的牙周健康状态不仅与卒中发生相关，还可能与卒中后的疾病负担、恢复过程和医疗资源消耗加重有关。研究据此认为，牙周炎可能影响卒中严重程度与康复进程，但同时也强调，由于80岁组样本量较小且置信区间较宽，对效应量的解释需要保持谨慎。

讨论部分围绕研究发现的生物学合理性、与既往文献的一致性及研究局限性进行了系统总结。研究指出，重度牙周炎与卒中风险增加的发现，与部分队列研究和荟萃分析结果相一致，但也承认目前文献中仍存在不一致结论，可能与研究地区、年龄分布、随访时长以及牙周炎和卒中的分类标准不同有关。机制上，牙周致病菌DNA已在动脉粥样硬化斑块中被检测到；牙周袋底部组织溃疡、刷牙或牙周治疗所致一过性菌血症均可能使口腔细菌及其成分进入循环系统，诱发慢性炎症并促进远隔血管的粥样硬化斑块形成或不稳定。此外，牙周炎相关的慢性炎症反应，如全身C反应蛋白升高，以及牙周病与糖尿病、血脂异常、肠道菌群失衡等代谢和微生态异常之间的联系，也可能通过多重相互关联通路提升卒中风险。研究同时指出，牙周状况较差者往往伴随较低健康意识和不健康生活方式，因此残余混杂无法完全排除，牙周炎与卒中也可能部分共享共同危险因素。

对于研究局限，作者指出社会因素及除吸烟外的生活方式信息有限；卒中发生时间由医疗索赔数据界定，未必完全等同真实发病时点；牙周状况采用CPI这一部分检查法评估，不适合精确诊断或严格评估疾病严重程度，可能存在低估和非差异性错分；多中心牙科检查之间的检查者一致性校准不足；仅纳入剩余牙数≥20颗者，限制了外部效度；研究对象来自主动接受牙科检查的高龄者，可能整体健康意识较高；随访期间牙周状态与全身健康变化未被动态评估；研究区域和年龄范围相对局限；以年度总医疗费用替代总体健康状态、以医疗索赔识别高血压，也可能造成测量偏差。尽管如此，作者认为这些误差更可能使关联趋向零，从而不太可能夸大观察到的正向结果。

研究结论部分可译为：重度牙周炎个体发生卒中的风险更高。此外，在卒中患者中，重度牙周炎者的卒中相关医疗费用更高，且卒中相关住院时长更长。这些发现表明，牙周炎可能增加卒中风险及其严重程度，进而导致更高的医疗照护成本。