流体限制性间歇性禁食改善慢性自发性荨麻疹的疾病控制和活动度

《Dermatologic Therapy》：Fluid-Restricted Intermittent Fasting Improves Disease Control and Activity in Chronic Spontaneous Urticaria

　　

背景：慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）的饮食策略主要集中于限制性干预。流体限制性间歇性禁食（intermittent fasting, IF）可能发挥免疫调节作用，但其在CSU中的潜在作用尚未充分探索。本研究探讨IF作为CSU患者辅助方法的疗效。方法：在这项前瞻性观察性研究中，100名接受稳定指南指导治疗的CSU患者根据患者偏好被分配到禁食组（n=50，遵循每日流体限制性IF，中位15.5小时）或非禁食对照组（n=50），为期一个月。使用荨麻疹控制测试（urticaria control test, UCT）和荨麻疹活动度评分（urticaria activity score, UAS）评估疾病控制和活动度。结果：禁食组在一个月后的UCT评分显著高于对照组（13 vs. 12，p=0.001）。禁食组的UCT变化值（ΔUCT）显著更大（p<0.001）。虽然UAS在禁食组内下降（p<0.001），但ΔUAS的组间差异不显著。多变量回归证实禁食状态是改善控制的独立预测因子。值得注意的是，即使在具有难治性疾病特征（如C反应蛋白升高和嗜酸性粒细胞减少）的患者中也观察到显著改善。受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic, ROC）分析确定了实现最佳临床改善的每日禁食16小时阈值。结论：结构化、延长的每日禁食方案与CSU疾病控制的显著改善相关，包括难治性患者。IF可作为标准治疗的实用辅助手段。

**论文解读：流体限制性间歇性禁食对慢性自发性荨麻疹疾病控制与活动度的改善作用**

**研究背景、问题与意义**
慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）是一种主要由肥大细胞驱动的慢性炎症性皮肤病，表现为持续超过6周的瘙痒性风团和/或血管性水肿，且症状无明确或可重复的触发因素，故被视为自发性。根据现行标准指南，CSU的一线治疗为第二代非镇静H1抗组胺药，二线选择为奥马珠单抗（omalizumab，抗免疫球蛋白E单克隆抗体）治疗，而环孢素作为三线治疗用于难治性病例，但因其不良反应谱而受限。尽管如此，约20%–30%的患者在现有治疗算法下仍未能得到控制，凸显了对辅助或替代策略的需求。此外，即使在达到部分或可接受疾病控制的患者中，临床医生和患者也常追求更完全的症状抑制和持续缓解，进一步强调了支持性或补充性治疗方法的临床需求。近年来，研究人员关注到伪过敏原、特定食物、压力、慢性感染和肠道通透性受损等辅因子可能促进或加重疾病，饮食调节（如伪过敏原-free diet, PAFD）或生活方式干预可能补充常规治疗。然而，限制性饮食策略常难以实施且研究结果不一致。基于研究人员在诱导性荨麻疹（特别是症状性皮肤划痕症）中的前期工作，短期禁食和持续运动可显著降低疾病活动度并改善症状控制，提示免疫代谢转换（从葡萄糖代谢向脂肪酸氧化和生酮的全身转变）可有效调节肥大细胞活化阈值。本研究作为概念验证的延续，旨在评估间歇性禁食（IF）在CSU（一种实现完全且持续症状控制仍具重大治疗挑战的疾病）中是否可产生类似的临床获益。该研究发表在《Dermatologic Therapy》。

**主要关键技术方法**
本研究采用前瞻性、基于患者偏好的非随机分配设计，在土耳其健康科学大学凯塞里市培训与研究医院的荨麻疹卓越参考中心（UCARE）开展。共纳入100例接受稳定指南指导治疗的CSU患者，按患者意愿分为禁食组（n=50，实施流体限制性IF，每日禁食中位15.5小时）和非禁食对照组（n=50），干预持续1个月。主要评估工具为荨麻疹控制测试（UCT）和荨麻疹活动度评分（UAS），基线及1个月后采集数据。统计分析包括组间比较（Mann–Whitney U检验、Student’s t检验、卡方检验）、组内比较（Wilcoxon符号秩检验）、多重线性回归分析（全队列及禁食组内模型）以及受试者工作特征曲线（ROC）分析以确定禁食时长的最佳阈值。

**研究结果**
*3.1. 基线人口学与关键临床特征*
共100例患者（67%女性），禁食组与非禁食组在年龄、病程、基线UCT和UAS评分上无显著差异（p=0.134, 0.571, 0.928, 0.547），表明两组起始疾病控制和活动度水平相当。但禁食组表现出更明显的炎症倾向，其C反应蛋白（CRP）水平更高（5.1 vs. 1.4 mg/L, p=0.013），嗜酸性粒细胞计数更低（0.06 vs. 0.11×10⁹/L, p=0.006），且奥马珠单抗使用比例显著更高（54% vs. 30%, p=0.015），提示其基线更具难治性特征。

*3.2. 干预前后评分的组内比较*
禁食组在1个月后UCT评分从中位12（4）显著升至13（3）（p<0.001），UAS评分从中位2（2）显著降至1（1）（p<0.001）。非禁食组UCT（12 vs. 12, p=0.696）和UAS（3 vs. 2, p=0.070）变化均无统计学意义。

*3.3. 禁食与非禁食患者ΔUCT和ΔUAS的组间比较*
禁食组ΔUCT中位数为1（3），显著高于非禁食组的0（2）（p<0.001）。但ΔUAS组间差异不显著（禁食组?1（1） vs. 非禁食组0（1），p=0.145）。

*3.4. 回归分析确定的ΔUCT预测因子*
全队列多重线性回归模型（F(11,88)=4.132, p<0.001）显示，禁食状态（B=1.187, p=0.001）和总基础免疫球蛋白E（IgE）水平（B=0.002, p=0.001）是ΔUCT改善的独立正预测因子，而奥马珠单抗使用无显著关联（p=0.938）。交互分析表明禁食与奥马珠单抗无显著效应修饰（p=0.112），即禁食获益独立于该治疗。

*3.5. 禁食组内ΔUCT的预测因子*
禁食组内的回归模型（p<0.001）显示，更长的每日禁食时长（B=0.397, p<0.001）和更高总基础IgE（B=0.001, p=0.013）与ΔUCT改善独立相关。亚组分析中，伴有血管性水肿（ΔUCT p<0.001）、高BMI（>25 kg/m²）（ΔUCT p=0.046, ΔUAS p=0.047）、嗜酸性粒细胞减少（ΔUCT p<0.001, ΔUAS p=0.006）、高CRP（>5 mg/L）（ΔUCT p<0.001, ΔUAS p=0.003）和高IgE（>100 IU/mL）（ΔUCT p<0.001, ΔUAS p<0.001）的患者在禁食后表现出显著更大的疾病控制和活动度改善。相关性分析显示ΔUCT与禁食时长（r=0.816, p<0.001）、禁食天数（r=0.536, p<0.001）、CRP（r=0.514, p<0.001）、IgE（r=0.746, p<0.001）正相关，与嗜酸性粒细胞计数负相关（r=?0.478, p<0.001）。ΔUAS则呈现相反的相关方向。

*3.6. 禁食时长对ΔUCT的预测价值*
ROC曲线分析显示，每日禁食16小时为区分疾病控制改善与否的最佳截断值（Youden指数0.643），曲线下面积（AUC）为0.841（95%置信区间0.729–0.953, p<0.001），敏感度93.8%，特异度76.0%，阳性似然比3.883，阴性似然比0.089。

*3.7. 安全性与耐受性*
所有禁食组参与者对IF方案耐受良好，无严重不良事件，未见临床脱水、症状性低血压或肾功能急性恶化。

**讨论与结论总结**
讨论部分指出，IF可改善CSU疾病控制，且在更具难治性基线特征（高CRP、低嗜酸性粒细胞、高奥马珠单抗使用率）的患者中效果显著，提示其作为广谱辅助策略的潜力。禁食时长与ΔUCT改善呈剂量-反应关系，16小时阈值可能对应于“代谢开关”（从葡萄糖代谢转向脂肪酸氧化和生酮，产生β-羟基丁酸抑制NLRP3炎症小体）的启动时间点。同时，本研究方案中的流体限制（干禁食）旨在消除胃扩张引起的胃血管反射和自主神经波动，并可能通过轻度高渗诱导自噬，从而进一步稳定神经免疫轴。局限性包括非随机设计、无法分离热量限制与流体限制的独立效应、使用单日UAS而非UAS7、样本量较小、随访期仅1个月以及依赖自我报告依从性。结论部分翻译如下：IF可能代表一种改善CSU疾病控制的非药理学支持策略。本研究中，禁食与更好的UCT结局及组内疾病活动度改善相关，提示其在CSU管理中具有潜在辅助获益。然而，由于非随机、基于偏好的观察性设计、基线治疗不平衡及潜在混杂因素，这些结果应谨慎解读。尽管研究结果令人鼓舞，表明禁食获益独立于基线临床特征，但仍需进一步采用随机化方法的大规模前瞻性对照研究来验证这些发现并更好地界定禁食在CSU管理中的角色。