《Epilepsia》：Seizure relapse in new onset epilepsy: It is not always drug resistance
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目的 新发癫痫( new onset epilepsy, NOE )患者的癫痫发作复发可由多种因素引起。虽然常首先排查药物无效( treatment ineffectiveness )，但其他原因——如治疗不依从( poor adherence )、不适当治疗
目的 新发癫痫( new onset epilepsy, NOE )患者的癫痫发作复发可由多种因素引起。虽然常首先排查药物无效( treatment ineffectiveness )，但其他原因——如治疗不依从( poor adherence )、不适当治疗( inadequate treatment )、非癫痫性发作［如功能性/分离性发作( functional/dissociative seizures, FDS )］或急性症状性发作( acute symptomatic seizures, ASyS )］——同样影响患者预后。本研究通过回顾性、纵向、单中心设计，评估NOE患者队列5年间复发原因。
方法 研究人员查阅日内瓦大学医院NOE登记库，纳入2005–2019年确诊的成年患者。在740例连续患者中，330例随访>5年者纳入分析。抗癫痫发作药物( antiseizure medication, ASM )起始后的复发被分为七类：依从性差、不适当治疗、治疗无效、急性症状性发作、非癫痫性发作、多因素及不明原因。采用混合效应logistic回归及事后分析评估时间趋势。
结果 330例中202例(61%)至少经历一次复发；其中181次发生于ASM启动后。此181次复发中32%(57/181)归因于治疗无效，68%归因于其他原因。不适当治疗为第1年最常见原因(37%)，第5年降至10%(p＜.001)；依从性差比例稳定(27%–38%)；治疗无效所致复发占比随时间升高(第1年22%至第5年41%)。全队列仅7%诊断为药物抵抗癫痫( drug?resistant epilepsy, DRE )。全面性强直?阵挛( generalized tonic–clonic, GTC )发作复发与依从性差相关，非GTC发作复发与治疗无效相关(p＜.001)。
意义 本队列中多数早期NOE复发由可修正因素导致。系统识别复发原因可避免误判为DRE并减少不必要的治疗升级。随访丢失比例较高为本研究局限，但明显选择偏倚可能性低。
论文解读：新发癫痫( new onset epilepsy, NOE )患者发作复发的原因分布及时间演变——并非均为药物抵抗( drug resistance )
该研究由Catania C等作者完成并发表于《Epilepsia》。目前关于新发癫痫(NOE)患者在接受抗癫痫发作药物(antiseizure medication, ASM)治疗后发作复发的定量原因分布及其随时间变化规律的研究较为有限，临床中一旦患者出现复发常被过早判定为药物抵抗癫痫(drug?resistant epilepsy, DRE)并盲目升级治疗或联合用药，可能忽视可修正因素如服药不依从(poor adherence)、剂量不足(inadequate treatment)或急性诱因。为此研究人员开展了一项回顾性纵向单中心队列研究，对NOE患者启动ASM后的每次复发进行精细化病因分类，明确各原因在时间轴上的演变规律，发现68%的复发并非因ASM无效，早期复发多由不适当治疗及不依从造成，治疗无效比例随随访时间相对升高但最终仅约7%患者真正符合DRE诊断；该结果强调系统评估复发原因可避免DRE误诊及过度治疗，具有重要临床指导价值。
主要关键技术方法
研究人员基于日内瓦大学医院NOE登记库，回顾性纳入2005–2019年确诊、年龄>16岁、符合国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy, ILAE)NOE诊断标准且具≥5年随访资料的330例成人患者。复发事件由两名认证神经科医师独立判定并按预设7类病因分类：不适当治疗（剂量<75%限定日剂量、滴定中、已知药物相互作用或选药不符癫痫类型）、依从性差（记录中断服药或血药浓度低于治疗窗且处方剂量充足）、治疗无效（足量、确认依从、≥2次治疗浓度在窗内仍发作）、急性症状性发作(ASyS)、功能性/分离性发作(FDS)、多因素及不明原因。药物抵抗癫痫(DRE)按ILAE标准定义为经两种耐受且合理选择的ASM（单药或联合）仍未能达到持续无发作。采用混合效应logistic回归分析复发原因年度分布变化趋势，广义线性混合模型分析发作类型与复发原因的关联，Cochrane Q检验及McNemar检验追踪DRE判定比例逐年变化。
3 RESULTS（结果）
3.1 Patient characteristics and relapse rate（患者特征与复发率）
330例平均年龄49.3岁，75%为局灶性结构性癫痫，首剂ASM以左乙拉西坦(levetiracetam, 42%)、丙戊酸(valproate, 31%)多见。总体61%(202/330)患者出现≥1次复发，其中181次发生在ASM启动后。年复发人数逐年递减：第1年125例(38%)、第2年102例(31%)、第3年88例(27%)、第4年74例(22%)、第5年62例(18%)(p＜.001)。
3.2 Causes of relapse during follow-up（随访期间复发原因）
启动ASM后181次复发中，治疗无效占32%(57/181)，其余68%为可修正或其他原因。不适当治疗第1年占当年复发37%，第5年降至10%(p＜.001)，均源于亚治疗剂量（滴定中或刻意低剂量起始）；依从性差比例各年稳定在27%–38%，无显著时间差异；治疗无效绝对例数较稳定(第1年28例至第5年25例)，但因总复发数减少其相对占比由22%升至41%。ASyS、FDS及不明原因各年均<10%。
3.3 Evolution of DRE（药物抵抗癫痫的演变）
57例曾因"治疗无效"复发者中，22例换第二种ASM后无发作，最终全队列仅23例(7%)在5年末仍符合DRE（经≥2种合理ASM失败且未手术或未达第三种ASM充分试验），若计入术后仍归为DRE则为8%(26/330)。逐年满足DRE判定标准的患者比例显著上升：第1年7%(9/125)、第2年19%(19/102)、第3年24%(21/88)、第4年27%(20/74)、第5年38%(23/61)(p=.0015)，主要增幅出现在第2年。
3.4 Seizure type and relapse causes（发作类型与复发原因关联）
全面性强直?阵挛(generalized tonic–clonic, GTC)发作复发显著关联于依从性差(p＜.001)，非GTC发作（局灶性伴/不伴继发泛化等）复发显著关联于治疗无效(p＜.001)，提示GTC复发应首先排查服药中断。
讨论与结论总结
讨论指出约三分之一的NOE患者复发可归因真正ASM无效，多数早期复发系可干预因素——第1年主要为不适当治疗（剂量未达治疗窗），全程持续存在的是服药不依从（年轻患者更常见），而治疗无效所致复发比例从第2年起相对升高。仅约7%–8%患者最终符合DRE，低于部分文献报道，部分归因于排除可修正因素后的严格判定。GTC复发伴依从性差模式提示停药撤药易诱发泛化发作，加强宣教与血药浓度监测至关重要。研究局限含单中心回顾性质、较高失访率（410/740未达5年随访）及依从性靠病历与血药浓度间接判断。
结论（翻译）
尽管治疗无效是起病2年及以上持续发作的首要原因，不适当治疗（剂量过低）显著贡献第1年内的复发，而依从性差在确诊后前5年中始终为稳定复发原因。研究发现强调每次复发后需评估根本原因并以调整剂量、更换药物、加强教育或考虑癫痫外科手术进行针对性处理；识别并纠正可修正因素可降低误判为药物抵抗癫痫的风险并改善长期预后。建议在专科中心随访以优化ASM管理、监测依从性及个体化制定药物或手术干预时机，未来应开发早期个体化干预方案以提高新诊癫痫的长期无发作率。
—End of Interpretation—
