《Epilepsia》：Diagnosis and management guidelines for infantile epileptic spasms syndrome around the world: A scoping review and comparative study of international approaches
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**目的**
婴儿癫痫性痉挛综合征（infantile epileptic spasms syndrome, IESS）是一种需要快速诊断和治疗以优化神经发育结局的癫痫性脑病。尽管存在多个国家和地区的指南，但建议各不相同。研究人员进行了一项国际IESS指南
**目的**
婴儿癫痫性痉挛综合征（infantile epileptic spasms syndrome, IESS）是一种需要快速诊断和治疗以优化神经发育结局的癫痫性脑病。尽管存在多个国家和地区的指南，但建议各不相同。研究人员进行了一项国际IESS指南的比较性范围综述，以综合当前建议、评估趋势并检查诊断和治疗方面的区域差异。
**方法**
通过MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL识别已发表的指南，使用PRISMA-ScR（系统评价和Meta分析的首选报告项目，范围综述扩展）方法和PROSPERO（系统评价前瞻性注册）注册。从全球儿科神经学家处获取未发表的机构方案。提取的变量包括诊断评估、治疗建议、剂量、疗效评估和监测。描述性分析比较了不同地区和时期的建议。
**结果**
分析了28项指南（16项已发表，12项未发表），包括15项来自高收入国家（high-income countries, HICs）和11项来自低收入和中等收入国家（low- and middle-income countries, LMICs）。几乎所有指南（27/28，96%）推荐脑电图（electroencephalography, EEG），而脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）（20/28，71%）和基因检测（15/28，54%）的一致性较低。氨己烯酸（vigabatrin）被普遍推荐为IESS相关结节性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）的一线治疗。早期指南（2004-2015年）倾向于促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH），而近期指南（2016-2024年）越来越多地认可泼尼松龙（prednisolone）和氨己烯酸。2017年后联合治疗出现（约25%）。LMIC指南一致推荐泼尼松龙，而HIC指南更常认可ACTH、氨己烯酸和联合治疗。疗效评估最常在约14天进行。
**意义**
国际IESS指南共享核心原则，但显示出不断发展的实践和持续的全球差异。HIC和LMIC推荐的差异可能反映了药物可及性、成本和诊断资源的差异。协调的国际指南可能减少差异并改善公平的医疗。需要进一步研究以制定标准化治疗方案，并探索新的治疗选择以优化IESS婴儿的结局。
**论文解读：全球婴儿癫痫性痉挛综合征诊断与管理指南的范围综述与比较研究**
**研究背景与问题**
婴儿癫痫性痉挛综合征（infantile epileptic spasms syndrome, IESS）是婴儿期最常见的发育性及癫痫性脑病，估计发病率为每10万活产儿30-40例，需快速诊断和治疗以改善神经发育结局。然而，不同地理和经济背景下病因存在差异：低收入和中等收入国家（low- and middle-income countries, LMICs）以结构性病因（尤其是围产期脑损伤）为主，感染性病因在流行地区也造成负担；高收入国家（high-income countries, HICs）则因检测可及性更高而更常识别遗传性病因。诊断工具如视频脑电图（video-electroencephalography, video-EEG）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和基因检测在不同环境下的可及性差异显著，尤其LMICs中约80%的癫痫患者面临资源限制。尽管国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy, ILAE）2015年发布了婴儿惊厥管理工作组报告，儿童神经病学会2016年发布了质量指标，强调诊断后1周内启动标准治疗（促肾上腺皮质激素[adrenocorticotropic hormone, ACTH]、大剂量泼尼松龙[prednisolone]或氨己烯酸[vigabatrin]），但在治疗顺序、剂量、疗程及不良反应监测等方面仍缺乏统一共识。既往研究显示，虽有88%的中心推荐标准一线治疗，但治疗顺序、给药方案和监测实践仍存在实质性变异。治疗延迟直接影响神经发育结局，但许多LMICs的治疗缺口仍长期存在。因此，系统梳理并比较国际IESS指南，识别共识与变异领域，揭示医疗差异，具有重要临床和政策意义。该论文发表于《Epilepsia》。
**主要技术方法**
研究人员采用范围综述（scoping review）方法，遵循PRISMA-ScR（系统评价和Meta分析的首选报告项目，范围综述扩展）指南，并在PROSPERO（系统评价前瞻性注册）注册（CRD42024584217）。通过MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL检索已发表指南，同时通过个人及专业儿科神经病学组织（包括ILAE和国际儿童神经病学协会）获取未发表的机构方案。样本包括全球28项指南（16项已发表，12项未发表），覆盖澳大利亚、巴西、加拿大、智利、中国、丹麦、法国、格鲁吉亚、德语国家、波斯湾国家、印度、日本、新西兰、尼日利亚、波兰、南非、南亚、西班牙、瑞典、英国和美国等地区。提取变量涵盖指南特征（范围、类型、收入分类）、诊断评估（EEG、MRI、基因及代谢检测）、治疗策略（一线药物、联合治疗、剂量方案）、疗效评估时机、二线治疗（生酮饮食、其他抗癫痫药物、手术）及安全监测。使用描述性统计比较HICs与LMICs之间的推荐差异，并采用Fisher精确检验进行探索性比较。
**研究结果**
**3.1 研究选择**
通过系统检索和网络获取，筛选686篇文献，最终纳入28项指南（16项已发表，12项未发表），其中8项（29%）为机构方案，14项（50%）为国家指南，6项（21%）为国际指南。按世界银行收入分类，11项（39%）来自LMICs，15项（54%）来自HICs，2项（7%）为跨国非特异性指南。指南的制定严谨性各异：国家级和国际指南通常经过结构化多学科专家小组及专业学会正式认可，机构方案则基于本地专家共识。
**3.2 诊断评估推荐**
**3.2.1 EEG监测**：几乎所有指南（27/28，96%）推荐治疗前进行诊断性EEG。14项（50%）推荐住院EEG监测，11项（39%）支持门诊EEG（尤其住院不可及时）。LMICs指南强调不应因可及性延迟治疗，并接受门诊EEG作为替代。18项（64%）指南指出高度节律紊乱（hypsarrhythmia）高度提示IESS，但非诊断必需。EEG持续时间推荐不一：5项（18%）推荐至少24小时（含睡眠-觉醒周期），4项（14%）明确推荐至少一个完整睡眠-觉醒周期，3项（11%）建议最少4小时，16项（57%）未提及具体时长。
**3.2.2 神经影像**：20项（71%）指南推荐在初始评估时进行头颅MRI，建议在1-3天内完成，但不应因等待结果而延迟治疗。若初始MRI正常，一项指南推荐约6个月后（尤其24个月后）重复MRI以检测早期漏诊的皮质发育不良。常用MRI序列包括3D T1、3D液体衰减反转恢复（FLAIR）、高分辨率冠状T2及可选弥散加权成像。低资源环境中MRI可及性受限是主要障碍。
**3.2.3 基因和代谢检测**：15项（54%）指南推荐基因检测，尤其治疗抵抗性病例。其中7项（25%）2021-2024年间的指南推荐全外显子组测序（whole exome sequencing, WES）或全基因组测序（whole genome sequencing, WGS）。一线策略包括染色体微阵列、高分辨率核型及荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）。若阴性，则推荐癫痫性脑病基因面板，随后为WES（优选三人组检测）。12项（43%）指南推荐初始评估中纳入代谢检测，尤其病因不明或特定临床线索时，常见检测包括血清葡萄糖、基础血液学筛查、肝功能、血氨、尿常规、pH、动脉血气及电解质。脑脊液检测通常不在一线，仅在怀疑GLUT1缺乏时考虑。
**3.3 一线治疗推荐**
26项（93%）指南提供了治疗推荐。对于结节性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）继发的IESS，所有指南（26/26，100%）一致推荐氨己烯酸作为一线治疗。对于非TSC相关IESS，多数指南（22/26，84%）提供多种一线选择：泼尼松龙（20/26，77%）、氨己烯酸（19/26，73%）和ACTH（17/26，65%）。7项（27%）指南推荐初始联合治疗（激素+氨己烯酸）。时间趋势方面，早期指南（2004-2015年，n=6）全部推荐ACTH（6/6，100%），仅2项（33%）提及泼尼松龙；晚期指南（2016-2024年，n=20）中，泼尼松龙成为主导（18/20，90%），ACTH降至11/20（55%），氨己烯酸为14/20（70%）。联合治疗在2017年后出现（7/26，27%）。疫情期间指南（2020-2021年）强调泼尼松龙便于门诊治疗。HIC与LMIC比较：HIC指南（n=15）更常推荐ACTH（10/15，67%）、氨己烯酸（12/15，80%）和联合治疗（4/15，27%）；LMIC指南（n=10）全部推荐泼尼松龙（10/10，100%），ACTH为7/10（70%），氨己烯酸为6/10（60%），联合治疗仅2/10（20%）。Fisher精确检验显示LMIC指南更频繁推荐泼尼松龙（p=0.051）。敏感性分析排除机构方案后结果方向一致。
**3.4 疗效评估时机**
14项（50%）指南推荐在治疗启动后约14天进行评估。7项（25%）指南推荐早期评估（5-10天）。20项（71%）指南推荐同时使用临床痉挛停止和EEG上高度节律紊乱消退或显著改善作为疗效标准。LMIC指南中，EEG确认虽优选，但可根据可行性个体化决定。
**3.5 二线及其他治疗**
21项（75%）指南推荐生酮饮食（ketogenic diet）在一线治疗失败后使用。10项（36%）指南推荐丙戊酸、托吡酯、氯巴占及维生素补充（如维生素B6、生物素酶、叶酸）。16项（57%）指南讨论癫痫手术，主要针对结构性病因或耐药性痉挛，但LMIC指南中较少强调，可能因资源限制。
**3.6 剂量方案**
ACTH方案多样：4项推荐40-60 IU隔日肌注，3项推荐150 IU/日，其他包括20-30 IU/日或合成类似物。泼尼松龙：5项推荐10 mg每日四次，14项推荐4-8 mg/kg/日（最大60 mg/日），减量通常持续2-6周。氨己烯酸：6项推荐50 mg/kg/日，8项推荐100-150 mg/kg/日，最大剂量多为150 mg/kg/日，减量方案不统一。
**3.7 不良反应监测与支持治疗**
**3.7.1 监测**：20项（71%）有正式监测方案，13项（46%）提及基线实验室检查，18项（64%）包括血压监测，14项（50%）包括血糖监测，11项（39%）建议氨己烯酸治疗期间眼科监测。
**3.7.2 感染预防**：仅2项（7%）推荐类固醇使用期间预防耶氏肺孢子菌肺炎（trimethoprim/sulfamethoxazole）。6项（21%）推荐“类固醇生病计划”。
**3.7.3 疫苗接种**：7项（25%）提及疫苗接种，建议继续常规免疫但避免长效类固醇期间接种活疫苗。
**3.7.4 家长教育**：14项（50%）强调家长教育。
**讨论总结与结论**
讨论指出，这是首个考察全球国家和机构IESS指南的范围综述。纳入已发表和未发表指南有助于获取真实世界临床指导。主要发现包括：LMICs在已发表文献中显著代表性不足；诊断评估方面，EEG治疗前检测共识强烈，但住院/门诊及监测时长的变异反映资源差异；MRI和基因检测虽广泛推荐，但LMICs基于成本或可行性作出例外处理。治疗方面，TSC相关IESS一致推荐氨己烯酸；其他病因中，ACTH、泼尼松龙和氨己烯酸为核心一线药物，但时间趋势显示泼尼松龙取代ACTH成为主导，联合治疗在2017年后出现；HIC与LMIC差异主要反映药物可及性、成本和监管因素，而非对疗效证据的不同解读。二线治疗推荐高度变异。疗效评估时机的共识与近期证据提示早期评估（5-10天）可能更优。监测指南同样不一致。这些发现强调需制定全球最低标准，确保及时诊断和治疗，同时允许因地制宜调整。未来应优先发展更新版国际共识指南，统一核心管理要素，并通过多国协作和实施研究减少全球差异。
**研究结论翻译**：
本范围综述首次对IESS指南进行全球综合，揭示了一线治疗（ACTH、泼尼松龙和氨己烯酸）的核心共识，但在不同资源环境下的实施存在显著差异。LMICs在已发表指南中明显代表性不足，尽管其承担着全球大部分癫痫负担。鉴于早期治疗对神经发育结局的关键重要性，可及性缺口对资源有限环境中的儿童造成严重后果。未来努力应聚焦于高质量研究，采用标准化的诊断和管理方法，并开发IESS新疗法。国际共识指南应定义诊断、治疗和监测的全球最低标准，同时允许根据本地环境进行调整。实现这一目标需要多国协作以及不同资源环境下临床医生的积极参与，以减少差异并确保全球IESS的公平医疗。
