UFMylation-COPII轴调控肠道上皮细胞中的脂质转运，并维持全身脂质平衡

《Molecular Metabolism》：A UFMylation-COPII axis orchestrates lipid transport in intestinal enterocytes and regulates systemic lipid balance

　　

王亚群|周峰|徐欣|吴光宇|徐红|李鸿林

中国江西省南昌市南昌大学基础医学科学学院生理学系

摘要

背景

肠道脂质吸收和乳糜微粒分泌对全身脂质稳态至关重要，但协调脂蛋白组装与内质网输出的调控机制仍不甚明了。UFMylation是一种新发现的类泛素修饰途径，在内质网相关的细胞活动中起着关键作用，如蛋白质质量控制、内质网相关降解以及内质网吞噬作用。然而，其在肠道脂质运输和全身脂质稳态中的作用至今仍不清楚。

方法

为阐明UFMylation在肠道脂质代谢中的作用，我们构建了UFMylation途径关键组分Ufbp1的肠道上皮细胞特异性基因敲除小鼠模型，以及Ufbp1和未折叠蛋白反应三大信号分支之一IRE1α的双重基因敲除模型。在观察到Ufbp1和IRE1α双重基因敲除小鼠的肠道组织中存在脂滴积累后，我们进一步研究了高脂饮食条件下Ufbp1基因敲除小鼠的脂质代谢情况。最后，我们以Caco-2细胞的亚克隆株C2BBe1作为细胞模型，探讨UFMylation在肠上皮细胞中通过COPII蛋白复合物介导的脂质运输中的作用。

结果

我们偶然发现，Ufbp1和IRE1α同时缺失会导致肠上皮细胞中脂滴大量积累，进而损害肠上皮细胞功能并造成显著的生长迟缓。此外，我们还发现Ufbp1的肠道上皮细胞特异性基因敲除小鼠对高脂饮食引起的血脂异常具有很强的抵抗力。在分子层面，我们发现UFMylation途径的组分会与COPII复合物相互作用，从而调控COPII蛋白复合物向内质网上的脂蛋白的聚集。

结论

我们的研究结果表明，UFMylation途径是肠上皮细胞脂质运输的一种新型调节因子，也是COPII介导的脂质运输过程中的重要参与者。