帕金森病中伴随进行性微写症的运动意识改变

《Neuropsychologia》：Altered Motor Awareness in Parkinson’s Disease with Progressive Micrographia

　　滨田宏之|三上恭平|文文|板口嘉弘|山下敦|安琪东京大学前沿科学研究生院人类与人工环境研究系，日本千叶县柏市柏の叶5-1-5，邮编277–8563摘要微小字症是一种以书写字体异常缩小为特征的症状，是帕金森病常见的运动症状。该症状可分为两种亚型：持续性微小字症和进行性微小字症，这两种亚型可能由不同的机制引起。持续性微小字症与动作迟缓有关，通常通过多巴胺能治疗有所改善，而进行性微小字症则往往持续存在，可能与感觉运动处理异常有关。不过，运动执行、反馈整合以及运动意识在这两种亚型中的作用机制仍不明确。本研究旨在探讨帕金森病患者与健康对照组在运动控制意识方面是否存在差异，以及这些差异是否与微小字症的亚型有关。共有45名帕金森病患者和20名年龄匹配的健康对照组参与了研究，他们完成了书写任务以及一种用于评估区分自我产生的动作与外部产生动作能力的控制检测任务。根据书写特征，帕金森病患者被分为无微小字症、持续性微小字症或进行性微小字症三类。帕金森病患者的控制检测任务准确率显著低于健康对照组，尤其是患有进行性微小字症的患者表现更差。这些结果表明，进行性微小字症可能与运动意识下降有关，可能涉及预测-反馈整合功能的异常，这为开发能够补充多巴胺能治疗的新疗法提供了依据。引言帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，主要影响运动功能。其临床表现为震颤、肌强直、动作迟缓以及姿势不稳等核心运动症状。除了这些运动症状外，帕金森病还伴随着自主神经功能障碍和认知能力下降等多种非运动症状，这些都是由于黑质致密部中产生多巴胺的神经元发生退化所导致的（Kalia和Lang，2015）。在帕金森病患者的运动症状中，微小字症是最具代表性的症状之一（Pinto和Velay，2015）。大约50%的帕金森病患者会出现这种症状（Shukla等人，2012），在严重情况下，患者的书写字迹会变得极为微小且扭曲，以至于患者本人及其他人都难以辨认，这在签署文件或做笔记等日常活动中造成了极大困难。微小字症通常分为两种亚型：持续性微小字症，即从一开始书写字迹就较小；以及进行性微小字症，即随着书写过程的持续，字符大小逐渐变小（McLennan等人，1972）。由于书写字迹的可读性降低，人们开始探索药物和康复干预方法。虽然药物治疗对持续性微小字症有一定的缓解效果（Lange等人，2006），但进行性微小字症对常规药物和康复策略的响应尤为不佳（Zham等人，2021），这就凸显出需要开发更为有效的干预方法，尤其是针对进行性微小字症的方法。这两种微小字症亚型对干预措施的反应差异，可能反映了它们背后不同的机制。持续性微小字症与疾病严重程度相关，这一严重程度可通过运动障碍协会帕金森病统一评分标准的运动功能得分来衡量，同时它也与动作迟缓有关（Eklund等人，2022）。有研究指出，服用左旋多巴或接受深脑刺激后，持续性微小字症的症状会有所改善（McLennan等人，1972；Siebner等人，1999）。相比之下，进行性微小字症似乎与运动功能没有明显关联（Kanno等人，2020），而且目前也没有发现任何药物干预能对其产生直接的治疗效果（Ling等人，2012）。因此，进行性微小字症背后的病理生理机制仍不甚清楚，目前也尚未找到有效的药物或康复干预方法来治疗该症状。神经生理学研究显示，患有持续性微小字症的帕金森病患者，其神经退化主要发生在基底节区域。而患有进行性微小字症的患者，除了基底节出现退化外，与运动相关的更广泛神经网络也会出现功能异常，包括辅助运动区、扣带回运动区以及小脑运动区域（Nackaerts等人，2018；Wu等人，2015）。此外，先前的研究还发现，在未服药状态下，帕金森病患者在睁眼和闭眼时的书写字符大小存在差异（Ondo和Satija，2007），而且基于躯体感觉的意识对书写控制起着重要作用（Danna和Velay，2015）。尽管这些研究结果并未直接证明运动预测功能受损，但它们表明书写字迹的大小取决于运动过程中感官反馈的可用性及其整合情况。由于书写需要不断监测预期运动输出与感官反馈之间的对应关系，因此动作-结果监测功能的异常可能就是导致微小字症的原因，尤其是在进行性微小字症中。尽管关于帕金森病患者感官反馈处理能力的研究还较为有限，但已有几项研究报道了其运动意识存在异常。先前的研究指出，帕金森病患者的运动控制存在认知方面的改变，比如对运动时机和方向的感知发生变化（Saito等人，2017）。这些发现表明，患者的“行动主体感”出现了紊乱。而“行动主体感”的形成机制，主要是预期中的感官反馈与实际感官反馈之间能否匹配，不过行动主体感也受到更高层次的情境因素和推理过程的影响（Villa等人，2022；Wen和Imamizu，2022）。虽然帕金森病患者通常只有轻微的或没有明显的感官缺陷，但他们可能在整合和比较感官信息与运动信息的中央处理机制方面存在缺陷。然而，运动意识异常与微小字症之间的关联仍需进一步研究。因此，本研究旨在明确健康个体与帕金森病患者在运动控制意识方面的差异，同时探讨微小字症的特征与帕金森病患者运动自我感知变化之间的关系。具体而言，我们采用了控制检测任务这一行为范式——该范式旨在区分自我产生的动作与外部产生的动作——来研究控制检测任务的表现与微小字症亚型之间的关联，以此为揭示进行性微小字症背后的潜在机制提供依据。控制检测任务基于感觉运动整合和预测编码的理论框架，通常用于通过要求参与者判断自己正在控制两个刺激中的哪一个，从而评估他们的“行动主体感”。在这项任务中，参与者需要在不同的视觉反馈条件下操作光标或物体，并判断所观察到的运动是源自自身的运动输出，还是外部产生的轨迹。这一范式可以量化预期运动结果与实际感官反馈之间的对应关系，从而为动作-结果监测提供行为学指标。由于进行性微小字症与负责运动预测和错误监测的神经系统功能异常有关（Kanno等人，2020），而且帕金森病还会影响与动作监测、反应冲突以及错误处理相关的更广泛的认知和神经过程（Schapira等人，2017；Stemmer等人，2007；Wylie等人，2005），因此控制检测任务为研究进行性微小字症相关的运动意识异常提供了一种很有前景的行为测量方法。根据先前关于帕金森病患者运动意识异常的研究结果（Saito等人，2017），我们提出了以下假设：（1）健康对照组与帕金森病患者在控制检测任务上的表现存在差异；（2）在帕金森病患者中，任务表现会因微小字症的亚型不同而有所差异，其中患有进行性微小字症的患者由于预测和监测功能受损，其任务表现会更差。研究对象本研究采用横断面观察设计，比较帕金森病患者与健康对照组在运动意识及书写特征方面的差异。共有20名健康对照组参与者（年龄73.6±6.0岁，其中女性11人）和45名正在接受康复治疗的帕金森病患者（年龄74.2±6.8岁，其中女性24人，Hoehn和Yahr分期为2.8±0.9期）参与了本研究（见表1）。本研究是按照《赫尔辛基宣言》的原则开展的，且已获得东京大学伦理委员会的批准（批准编号：KE23-35）。书写字符的轨迹长度表1列出了健康对照组和帕金森病患者的人口统计学及临床特征数据，包括MMSE评分。在健康对照组中，第一个字符的平均书写轨迹长度为38.7±6.8毫米，第十个字符则为41.6±7.9毫米。而在帕金森病患者组中，这两个数值分别为33.1±8.9毫米和30.4±10.8毫米（见图3）。健康对照组中十个字符的字体大小平均斜率为0.76±1.2，而帕金森病患者组的这一数值为-1.00±3.4。根据健康对照组的数据，帕金森病患者的……讨论本研究通过控制检测任务，评估帕金森病患者与健康对照组在运动动作的自我与他人归因方面的差异，进而探讨运动控制意识异常是否与微小字症有关。我们的研究结果显示，帕金森病患者的控制检测任务准确率显著较低，尤其是那些被诊断为患有进行性微小字症的患者。此外，相关性分析还表明，以字体大小斜率作为指标的进行性微小字症严重程度与控制检测任务准确率之间存在关联。据我们所知，这是第一项系统评估该问题的研究。结论我们的研究结果表明，与健康对照组相比，帕金森病患者的运动意识有所下降，其中患有进行性微小字症的患者这种下降更为明显。这些结果提示，预测-反馈整合功能的异常可能与进行性微小字症有关，而这可能反映了帕金森病患者书写功能受损背后更广泛的机制变化。因此，基于运动意识提升的干预方法，有望成为未来针对微小字症开展康复研究的一个有效方向。作者贡献声明安琪：写作——审阅与编辑、资金获取、正式分析、概念构思。文文：写作——审阅与编辑、软件使用、正式分析、概念构思。三上恭平：写作——审阅与编辑、资源准备、实验研究、正式分析、数据整理、概念构思。山下敦：写作——审阅与编辑、正式分析、概念构思。板口嘉弘：写作——审阅与编辑、可视化处理、软件使用、正式分析、概念构思。滨田宏之……参与同意每位参与者在参与研究之前都签署了书面知情同意书。伦理考量本研究是按照《赫尔辛基宣言》的原则开展的，且已获得东京大学伦理委员会的批准（批准编号：KE23-35）。出版同意无需特别说明。数据共享政策如需获取本研究中的数据，可向相应作者提出合理请求，但需经过机构及伦理层面的审批。资金支持本项研究得到了日本学术振兴会“Moonshot R&D计划”资助（项目编号：JPMJMS2239）以及日本学术振兴会科研费资助（项目编号：JP23K16535）。利益冲突声明作者声明不存在与本研究相关的利益冲突。致谢作者感谢 Noborito神经科诊所康复科的康复治疗师青木龙马、岩本拓也、白石圭辅、高桥夏美、吉田一树以及吉本秋加在数据收集工作中提供的帮助。