奥瑞珠单抗对多发性硬化患者皮质病理改变的短期影响

《Neurotherapeutics》：Short-term effects of ocrelizumab on cortical pathology in patients with multiple sclerosis

　　

皮质病灶（CLs）是多发性硬化（MS）中的常见发现，但关于治疗对其演变影响的数据仍然缺乏。本研究评估了接受奥瑞珠单抗（OCR）治疗患者队列在2年随访期间的CLs状态及新发CLs累积情况，并分析其与脑结构指标及临床测量之间的相关性。87例复发缓解型多发性硬化（RR-MS）患者［其中女性59例（67.8%），平均（标准差，SD）年龄39.2（10）岁，基线扩展残疾状态量表（EDSS）中位数（四分位距，IQR）为2.5（1.75）］在OCR治疗开始时及2年后接受了临床、神经心理学评估和脑3T磁共振成像（MRI）检查。采用人工智能驱动影像重建（AIDIR）序列对CLs进行人工分割。基线时，21例患者（24.1%）无CLs，30例（34.5%）有1个CL，17例（19.5%）有2个CLs，19例（21.8%）有≥3个CLs。较高的CLs数量和体积与较低的标准化全脑体积（TBV）相关（r = ?0.29，p = 0.01；r = ?0.23，p = 0.03），也与较低的符号数字模式测验（SDMT）原始评分相关（r = ?0.28，p = 0.02；r = ?0.26，p = 0.03）。经多重比较校正后，CLs数量与标准化TBV之间的相关性仍然存在。随访期间，14例患者（16.1%）出现白质病灶（WMLs）累积，15例患者（17.2%）发生残疾进展，但其中无人出现新发CLs。研究人员仅在1例女性患者随访时观察到形成1个新的CL，该患者躯体残疾有所改善、无认知下降，且未伴随WMLs累积。OCR也可能预防病灶驱动的皮质萎缩。这些数据似乎证实了皮质病理改变作为MS疾病严重程度早期标志的作用，支持OCR在最大限度减少病灶累积方面的疗效，并提示CLs与WMLs的发生可能存在不同的基础机制。

该文发表于《Neurotherapeutics》，聚焦奥瑞珠单抗（ocrelizumab，OCR）对多发性硬化（multiple sclerosis，MS）皮质病理改变的短期影响。研究背景在于，MS是中枢神经系统（central nervous system，CNS）最常见的脱髓鞘疾病之一，也是青年成人致残的重要原因。既往由于传统神经病理学和神经影像学方法对皮质病灶（cortical lesions，CLs）检出能力有限，皮质病理改变长期未受到充分重视。随着免疫组织化学及先进磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）序列的发展，研究已证实CLs是MS从早期临床阶段即存在的广泛病理特征，并在进展型患者中更为突出。CLs已被纳入2017年诊断标准，这使MS的早期诊断和与其他中枢神经系统疾病的鉴别更为准确。已有证据显示，CLs与神经功能残疾、临床恶化风险及认知损害密切相关；与此同时，皮质病理不仅表现为局灶性脱髓鞘病灶，还表现为皮质萎缩，后者被视为神经变性的替代标志，并与躯体残疾和认知障碍相关。尽管疾病修正治疗（disease-modifying therapies，DMTs）在减少复发、控制新发脱髓鞘病灶和延缓残疾进展方面疗效明确，但其对皮质病理改变尤其是CLs演变和皮质萎缩的影响仍认识不足。特别是针对选择性清除CD20⁺ B细胞的较新治疗方案，其对皮质病理的作用证据仍然有限。因此，本研究旨在评估OCR对复发缓解型MS（relapsing-remitting MS，RR-MS）患者CLs形成及皮质萎缩的影响，并探讨CLs与脑结构指标和临床指标之间的关系。

在方法上，研究人员开展了一项单中心、前瞻性、纵向随访研究，纳入2018年10月19日至2021年12月30日期间开始接受OCR治疗、符合2017年McDonald标准的87例连续RR-MS患者，样本来源于常规临床实践中的真实世界队列。所有患者在基线及治疗2年后接受神经系统评估、神经心理学测评和3T脑MRI检查。研究采用基于高分辨率3D-FLAIR和T1-MPRAGE重建的人工智能驱动影像重建（AIDIR）序列人工分割CLs；采用半自动方法分割白质病灶（white matter lesions，WMLs）；利用FreeSurfer纵向流程完成皮层分区、全脑体积（TBV）标准化、皮质体积与皮质厚度测量；应用Spearman相关分析及重复测量方差分析评估CLs与临床、认知及影像指标的关系以及局部皮质萎缩变化。

研究结果部分较为清晰地回答了OCR对MS皮质病理短期演变的影响。

Demographic and clinical variables
研究队列共87例患者，女性占67.8%，平均年龄39.2岁，基线EDSS中位数为2.5，平均病程10.1年。基线和2年随访时均完成MRI、临床及神经心理评估。基线与随访MRI间隔平均为1.98年。随访期间15例患者（17.2%）发生与复发活动无关的残疾进展（progression independent of relapse activity，PIRA），60例患者（69%）维持无疾病活动证据3（No Evidence of Disease Activity 3，NEDA-3）状态。该部分说明所研究的是一个具有一定疾病持续时间、以真实世界治疗场景为基础的RR-MS队列，为后续分析提供了临床背景。

Cortical lesions assessment and association with disease severity
研究显示，基线时75.9%的患者至少存在1个CL，提示CLs在RR-MS中十分常见。具体而言，24.1%的患者无CLs，34.5%有1个CL，19.5%有2个CLs，21.8%有≥3个CLs。研究人员基于病灶概率图显示，CLs主要分布于颞极、岛叶、额上回、海马旁回、吻侧额中回、尾侧前扣带皮质、中央前回、楔前叶、中央后回及旁中央小叶，整体呈额叶和颞叶优势分布，与既往文献一致。相关性分析表明，基线CLs数量越多，标准化TBV越低，SDMT原始分越低；CLs数量与SDMT z评分呈趋势性相关，但与病程无显著相关。基线CLs总体积越大，同样与标准化TBV降低和SDMT原始分下降相关，与病程和SDMT z评分呈趋势相关。无论CLs数量还是体积，均未与基线EDSS显著相关。经Benjamini–Hochberg假发现率校正后，CLs数量与标准化TBV的相关性仍保持显著。这一结果表明，皮质病灶负荷与全脑萎缩及信息处理速度受损相关，支持CLs作为疾病严重程度早期标志的意义。

Cortical lesion and white matter lesions assessment
在2年随访中，所有基线检出的CLs在随访时仍可见，说明这些病灶具有持续性。仅1例患者出现1个新发CL，且未伴随WMLs累积。这名29岁女性患者病程2.9年，随访中维持NEDA-3状态，EDSS由3.5改善至2.5，认知功能无下降，SDMT z评分由?1.4改善至?0.21。与此同时，尽管有3例患者发生临床复发、14例患者（16.1%）出现WMLs累积，但这些患者均未出现新发CLs。该部分结果提示，在接受OCR治疗的RR-MS患者中，新发CLs极为罕见，且CLs形成与WMLs活动并不同步，支持两类病灶可能受不同病理机制驱动。

Locoregional atrophy analysis
研究进一步聚焦含CLs的皮质区域，分析局部皮质萎缩是否在随访中发生。结果显示，2年内未观察到显著局部皮质萎缩。具体而言，在仅纳入存在CLs且排除无CLs基线患者及存在白质-皮质交界病灶患者后，基线与随访间受累皮质区域的皮质体积变化无统计学意义，皮质厚度变化亦无统计学意义。该结果提示，OCR治疗下病灶所在皮质区域并未出现可检测到的病灶驱动性局部皮质体积丢失或皮质变薄，从而支持OCR可能减轻CLs相关局灶性神经退变影响。

讨论部分对上述发现进行了集中阐释。研究首先确认CLs在MS中十分常见，且与认知功能下降和全脑体积减少相关，这与既有认识一致。随后，研究强调OCR在减少复发和抑制新发WMLs方面的疗效已有较充分证据，而本研究进一步补充了其对新发CLs形成抑制作用的证据。在该RR-MS队列中，仅1例患者形成新发CL，累积速度明显低于既往其他DMT研究报告的水平。尽管不同研究间由于患者构成、疾病表型和MRI协议差异而难以直接比较，但本研究所见低新发CL率仍提示OCR对皮质病灶形成具有较强抑制作用。另一个重要发现是，WMLs累积主要出现在治疗启动后的前几个月，且多见于既往疾病活动较高、从Natalizumab或鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）调节剂转换治疗的患者。这表明OCR对WMLs和CLs的作用动力学可能不同，也进一步支持两类病灶存在不同发病机制。研究引用的神经病理学证据指出，与WMLs相比，CLs相对缺乏实质内淋巴细胞浸润、小胶质细胞活化、抗体及补体沉积以及血脑屏障破坏，从病理层面呼应了这种差异性解释。

此外，研究还从皮质萎缩角度讨论了OCR的潜在保护作用。既往已有研究提示OCR较其他DMTs更能限制皮质萎缩，而本研究进一步针对存在CLs的区域进行局部分析，未发现病灶驱动性局部皮质萎缩。这被作者认为是首次直接探讨CLs与局部皮质萎缩关系并评估OCR对此过程影响的研究，因而具有方法学和临床意义。研究同时指出AIDIR技术的应用价值：该技术基于高分辨率3D-FLAIR和T1-MPRAGE，可在减少扫描时间的同时获得可靠图像，为临床实践中评估皮质灰质局灶损伤、进行鉴别诊断和预后分层提供了可推广工具。

研究亦明确说明了局限性，包括单中心、无对照组设计，纳入初治及既往治疗患者且病程不一，限制了结论的普适性及对OCR纯效应的分离；2年随访仅能反映短期变化；3T MRI虽可靠但可能漏检极小或软脑膜下病灶；本研究仅有AIDIR而无传统DIR序列，尚需更多纵向研究验证重复性。然而，作者认为队列较为同质，评估流程标准化，且真实世界纵向随访设计使其对理解常规临床条件下OCR治疗的皮质病理效应具有重要价值。

研究结论部分可译为：在接受OCR治疗的RR-MS患者队列中，研究人员证实OCR对CLs形成具有显著抑制作用，并展现出符合预期的抑制WMLs累积疗效，这支持CLs与WMLs的发生可能由不同病理机制驱动。OCR不仅与2年随访中新发CLs形成减少相关，还可能减轻其影响，这一点可由病灶驱动性皮质萎缩的降低所提示。AIDIR序列在临床实践中可能是研究皮质灰质局灶损伤的一种重要工具。