《Next Materials》：Molecular docking, ADME/toxicity, and VMD–RDG investigation of secondary amines as acetylcholinesterase inhibitors
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仲胺类化合物被认为是乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AChE）的有前景的抑制剂，而AChE是阿尔茨病（Alzheimer's disease）症状治疗中的一个重要治疗靶点。在本研究中，研究人员应用了一种结合分子对接（molecular
仲胺类化合物被认为是乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AChE）的有前景的抑制剂，而AChE是阿尔茨病（Alzheimer's disease）症状治疗中的一个重要治疗靶点。在本研究中，研究人员应用了一种结合分子对接（molecular docking）、ADME/毒性预测以及VMD-RDG分析的计算机策略来研究1a-12a系列化合物的行为。RDG分析揭示分子稳定性主要由色散相互作用（dispersion interactions）调控，而局部氢键相互作用以及与取代基排列相关的空间位阻效应也有显著贡献。药代动力学预测表明这些化合物具有有利的类药性质，包括良好的口服生物利用度、高胃肠吸收性、血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）通透性以及符合Lipinski规则。分子对接研究表明化合物6a、8a和9a可能与AChE相关，而化合物5a和8a似乎在预测活性和安全性之间提供了更平衡的组合。相互作用分析还表明氢键、π-π堆积（π-π stacking）和疏水接触均有助于配体-酶复合物的稳定化。总体而言，化合物5a和8a似乎值得通过分子动力学模拟和实验验证进行更深入的探索，作为潜在的AChE抑制剂。
阿尔茨病是一种进行性神经退行性疾病，其特征为认知功能衰退和记忆力丧失。乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前用于阿尔茨病症状治疗的主要药物类别，通过增加突触间隙乙酰胆碱浓度来暂时改善认知功能。然而，现有抑制剂存在副作用和药代动力学性质不佳等问题，限制了其长期应用效果。因此，发现更安全、更有效的新型AChE抑制剂成为当前药物研究的重要目标。仲胺类化合物作为重要的结构类别，因其可调节的反应活性和与生物靶点高效相互作用的能力，在药物设计中具有重要价值。研究人员基于仲胺类化合物的结构特性——包括含氮官能团可与AChE的催化阴离子位点（catalytic anionic site, CAS）和外周阴离子位点（peripheral anionic site, PAS）形成静电和氢键相互作用，以及芳香基团可参与π-π堆积或疏水接触——推测该类化合物适合作为AChE抑制剂的候选分子进行计算建模研究。该研究发表于《Next Materials》杂志。
研究人员开展的计算研究主要采用了以下关键技术方法：以PDB ID: 4EY7的重组人AChE与多奈哌克（Donepezil）共晶结构为受体，利用AutoDock Vina进行分子对接研究，并通过重对接验证方案可靠性（RMSD=0.26 ?）；使用DFT/B3LYP/6-31G(d)方法优化配体几何结构；运用SwissADME和pkCSM平台进行ADME性质和毒性预测；采用基于VMD的约化密度梯度（Reduced Density Gradient, RDG）分析可视化非共价相互作用。
RDG分析结果：RDG分析用于可视化和表征研究系列中的非共价相互作用。分析显示，大多数分子在芳香环和杂原子区域呈现广泛的绿色等值面，证实色散型相互作用在稳定分子骨架中的主导地位。化合物3a、6a和9a中检测到的局部蓝色区域表明涉及杂原子（O、N）的类氢键相互作用的形成。相反，2a、5a和10a中明显的红色瓣片指向与取代基相关的显著空间位阻效应。所有体系在sign(λ?)ρ≈0处均表现出明显的主峰，突显弱色散相互作用对整体分子稳定性的主导作用。3a、6a和9a中蓝色区域的存在表明稳定化类氢键相互作用的参与，而2a和10a中扩展的红色区域反映了庞大取代基引起的空间位阻。总体而言，RDG结果证实1a-12a系列的稳定性和电子行为由色散力和空间效应之间的微妙平衡所调控。
ADME/毒性预测结果：利用SwissADME对化合物1a-12a进行理化性质和药代动力学评估显示，所有分子均表现出与类药行为和良好口服生物利用度一致的性质。分子量范围为107.15-287.40 g/mol，远低于500 Da上限，支持良好的渗透性和吸收性。拓扑极性表面积（topological polar surface area, TPSA）值极低（12.03-26.02 ?2），远低于140 ?2阈值，表明具有较强的细胞膜渗透和血脑屏障穿透潜力。亲脂性方面，一致LogP值在1.31-4.50之间，随分子大小和芳香性增加而逐渐增大。药代动力学特征在整个系列中均一：所有化合物均预测具有高胃肠吸收、血脑屏障通透性，且无显著的P-糖蛋白（P-gp）外排倾向，共同指示良好的口服生物利用度和中枢神经系统（central nervous system, CNS）渗透可能性。细胞色素P450（CYP）抑制模式略有不同：几种化合物（特别是3a、8a和9a）抑制多种同工酶（CYP1A2、CYP2C19和CYP2D6），提示可能的代谢相互作用，而较小衍生物（1a、4a、7a、10a）仅表现选择性CYP1A2抑制，意味着更简单的代谢特征。在药物样性方面，所有分子均符合Lipinski五规则、Veber和Egan过滤器，确保口服给药的有利理化特征。PAINS和Brenk警报的缺失表明低结构混杂性和生物测定中假阳性的最小风险。合成可及性评分（1.0-2.2范围）证实所有分子易于合成和修饰，这是先导化合物优化的理想特征。5a、6a、11a和12a因平衡的LogP（2.5-3.5）、满意的溶解度和有利的ADME特征而成为最有前景的候选化合物。
毒性预测结果：通过pkCSM进行的毒性预测显示，大多数化合物在Ames试验中呈阴性，提示无致突变性。人 Ether-à-go-go 相关基因（human Ether-à-go-go Related Gene, hERG）抑制方面，化合物3a和9a显示hERG II抑制阳性，需关注潜在心脏毒性。化合物5a和8a在hERG I和hERG II抑制方面均为阴性，同时显示无肝毒性，表现出优异的安全性特征。急性毒性（LD??）和慢性毒性（LOAEL）预测值在可接受范围内。
分子对接结果：以加兰他敏（Galantamine）为参考抑制剂，对12种化合物进行分子对接研究。对接分数范围为-5.9至-9.6 kcal·mol?1，反映与AChE催化位点可变但总体有利的相互作用。化合物l9（-9.6 kcal·mol?1）和l6（-9.4 kcal·mol?1）表现出最高的结合亲和力，超过两种参考配体（多奈哌克：-6.4 kcal·mol?1；加兰他敏：-7.4 kcal·mol?1）。l3（-8.9 kcal·mol?1）、l8（-8.6 kcal·mol?1）以及l2/l12（-8.4 kcal·mol?1）也显示有利的结合能。l7和l10（均为-5.9 kcal·mol?1）显示相对较弱亲和力。
相互作用分析详细结果：1a和2a与加兰他敏共享关键相互作用，特别是与构成AChE催化三联体的Ser203、His447和Glu334形成氢键，支持通过竞争性结合机制抑制AChE的有效性。3a-5a表现出广泛的氢键网络和与Trp86、Tyr337、Phe338等芳香残基的π-π堆积相互作用，4a特别显示双重π-π相互作用。6a、7a和9a维持与Ser203和Tyr124的经典氢键，同时引入与Phe295和Trp286的疏水相互作用，表明改善的结合互补性和更高的抑制潜力。10a和11a氢键较少，但通过与Leu289、Phe297和Tyr341的疏水接触和范德华相互作用得到补偿，提示结合模式向更疏水区域转变。8a和12a具有独特的相互作用特征，与Asp74和Tyr124形成独特氢键，这些残基已知在AChE外周阴离子位点稳定配体，可能调节底物进入或酶灵活性，提示与加兰他敏不同的替代抑制机制。
讨论与结论：综合RDG分析、ADME/毒性预测和分子对接结果，化合物5a和8a在预测活性和安全性之间展现出最佳平衡。5a具有适中的结合亲和力（-7.3 kcal·mol?1）和优异的安全性特征（无hERG抑制、无肝毒性）。8a则结合高结合亲和力（-8.6 kcal·mol?1）与有利毒性特征于一身，成为特别有吸引力的候选化合物。这两种化合物均含有可质子化的胺基和芳香基团，可有效相互作用于AChE的CAS和PAS位点，这与多奈哌克和加兰他默的作用模式一致。研究表明，氢键、π-π堆积和疏水接触的协同作用对于配体-AChE复合物的稳定化至关重要。化合物5a和8a值得作为有前景的先导化合物进行更深入研究，未来工作将聚焦于分子动力学模拟和实验生物学评价，以验证其抑制活性和抗阿尔茨病的治疗潜力。
