Corifollitropin Alfa N02 对比重组FSH用于卵巢刺激：一项中国女性的3期试验和安全性研究

《Reproductive BioMedicine Online》：Corifollitropin Alfa N02 versus Recombinant FSH for Ovarian Stimulation: A Phase 3 Trial and Safety Study in Chinese Women

　　

研究问题
Corifollitropin alfa N02（一种长效促卵泡激素（FSH）类似物）与每日重组FSH（rFSH）相比，在中国女性中进行卵巢刺激的有效性和安全性如何？

设计
在这项双盲、多中心试验（NCT06091436）中，474名年龄20-39岁、卵巢储备正常的女性被1:1随机分配，在刺激的第一周接受单次皮下注射Corifollitropin alfa N02（100/150 μg；n=238）或每日rFSH（150/225 IU；n=236），随后从第8天开始接受个体化的每日rFSH。主要目标是获卵数的非劣效性（界值：-3）。

结果
Corifollitropin alfa N02组显示了非劣效性，平均获卵数为12.1个，而每日rFSH组为10.9个（估计差异：1.2；95% CI：0.23-2.12）。Corifollitropin alfa N02组的临床妊娠率为46.3%，每日rFSH组为51.1%；持续妊娠率分别为38.8%和44.3%。安全性特征相似：卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率为3.8% vs. 2.5%，治疗相关不良事件发生率为15.2% vs. 11.0%。来自2期和3期试验的合并数据报告了12个月时的新生儿结局，出生缺陷率为7.6% vs. 12.0%。在3.0%的Corifollitropin alfa N02接受者中检测到抗药物抗体，无临床影响。

结论
单次Corifollitropin alfa N02在获卵数方面非劣效于每日rFSH，且安全性相似，为卵巢储备正常的中国女性提供了一种简化的卵巢刺激选择。

# Corifollitropin alfa N02 在卵巢刺激中的3期试验与安全性研究解读

## 研究背景与目的
自1988年中国大陆首例体外受精-胚胎移植婴儿诞生以来，辅助生殖技术（ART）发展迅速。2019年中国ART周期数已超过100万，约占全球的32%。尽管ART快速发展，治疗过程中仍面临诸多挑战。随着临床实践日益强调治疗便利性和患者依从性，拮抗剂方案被广泛采用，为促卵泡激素（FSH）的使用提供了有利条件。然而，中国目前主要的卵巢刺激药物——包括重组FSH（rFSH）和尿促卵泡素——均为短效制剂，半衰期仅24–50小时，需每日皮下注射8–14天。这种密集注射方案可能导致局部注射部位不适、增加心理压力，并带来后勤挑战，对患者依从性和整体治疗体验产生负面影响。因此，在维持有效卵巢刺激的同时减少注射负担已成为重要的临床需求。

在全球范围内，Corifollitropin alfa（Elonva^?）——一种将重组FSH与人绒毛膜促性腺激素（hCG）羧基末端肽（CTP）融合而成的长效FSH类似物——可提供持续的FSH生物活性（半衰期65–70小时），单次注射即可替代第一周的每日给药。Elonva^?不仅减轻了患者的注射负担，与拮抗剂方案联用时还能缩短治疗时间，且已被证明在获卵数方面非劣效或等效于短效FSH制剂。该药物已在全球18–42岁年龄范围内获得研究验证。然而，中国主要的卵巢刺激药物仍是每日rFSH，临床医生和患者缺乏简化的卵巢刺激选择。一项前期关于国产FSH-CTP药物的2期临床研究显示，在20–34岁的中国IVF人群中，FSH-CTP与短效制剂具有相当的有效性和安全性，但患者年龄范围较窄，缺乏覆盖更广泛中国人群的研究。为填补这一空白，长春金赛药业开发了另一种FSH-CTP药物——Corifollitropin alfa N02注射液，利用相同的FSH-hCG CTP融合技术延长循环时间，同时保持专一的FSH受体结合并消除LH样活性。

研究人员开展了一项3期、多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照试验（NCT06091436），比较单次Corifollitropin alfa N02与每日rFSH在接受辅助生殖技术的中国女性中的疗效和安全性。主要疗效终点为获卵数。安全性监测整合了母体妊娠结局及产后直至12个月的新生儿随访（NCT06321107），这是中国长效FSH注册研究中样本量最大、产后监测期最长的数据集。这些数据旨在支持Corifollitropin alfa N02作为更安全、更方便、以患者为中心的卵巢刺激替代方案。论文发表在《Reproductive BioMedicine Online》。

## 主要技术方法概述
本研究采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照的3期临床试验设计（GenSci094-301; NCT06091436）以及一项开放标签的长期随访安全性研究（GenSci094-304; NCT06321107）。受试者为20–39岁、卵巢储备正常（抗缪勒管激素[AMH] 1.1–<4.0 μg/L；基础FSH <10 IU/L）的中国女性，来自20个生殖医学中心。共474例受试者按1:1随机分配至Corifollitropin alfa N02组（单次皮下注射100 μg或150 μg）或每日rFSH组（150 IU或225 IU，连用7天），之后从刺激第8天起根据卵巢反应给予个体化每日rFSH（75–300 IU）。主要疗效终点为获卵数，非劣效界值为-3。药代动力学和药效学分析检测血清FSH、雌二醇（E₂）和抑制素B水平；免疫原性通过检测抗药物抗体（ADA）评估；安全性评估包括不良事件（特别是卵巢过度刺激综合征[OHSS]）以及母婴随访至产后12个月。

## 研究结果

### 受试者基线特征与人口学
在474例随机女性中，473例接受了治疗，471例完成触发和取卵，321例进行了胚胎移植。两组间基线人口学和临床特征均衡：Corifollitropin alfa N02组与rFSH组的平均年龄分别为32.4±3.72岁和32.8±3.55岁，平均BMI分别为22.91±2.24 kg/m2和22.81±2.31 kg/m2，子宫内膜厚度、双侧窦卵泡计数及基础激素谱（AMH、FSH、LH、E₂、孕酮、睾酮、催乳素）均在正常范围且组间可比。

### 疗效
**主要终点**：Corifollitropin alfa N02组平均获卵数为12.1±5.79个，rFSH组为10.9±4.68个，估计差异1.2（95% CI: 0.23–2.12，P=0.015），95% CI下限（0.23）高于预设非劣效界值-3，证实非劣效性成立。

**次要终点**：Corifollitropin alfa N02组触发日≥10 mm卵泡数显著多于rFSH组（14.3 vs. 12.0），10–15 mm卵泡数亦较多（6.2 vs. 4.5），但≥17 mm卵泡数相似（4.7 vs. 5.1）。临床妊娠率为46.3%（68/147） vs. 51.1%（89/174），持续妊娠率为38.8%（57/147） vs. 44.3%（77/174），差异无统计学意义。胚胎学指标包括优质胚胎数（5.0 vs. 4.6）和着床率（36.5% vs. 38.4%）均相似。其他关键临床结局如异位妊娠率（5.9% vs. 1.1%）、早期流产率（10.3% vs. 11.2%）和周期取消率（均为0.4%）亦无显著差异。

### 妊娠结局与新生儿特征
在145例持续妊娠的受试者（来自2期和3期试验）中，Corifollitropin alfa N02组未报告晚期流产（0% vs. 3.9%），活产率数值较高（100% vs. 94.8%）。剖宫产率N02组较高（72.1% vs. 55.8%，校正率差14.9%），但无统计学差异；早产率相似（11.8% vs. 14.3%）。妊娠特异性并发症发生率两组相近（48.5% vs. 55.8%）。新生儿出生缺陷率N02组为7.6%，rFSH组为12.0%；出生体重（2.99±0.54 kg vs. 3.03±0.61 kg）、出生身长等形态参数组间无显著差异。产后42天及12个月的生长轨迹亦相似。

### 药代动力学（PK）与药效学（PD）分析
药效学显示，N02组血清FSH浓度自D1至D8先升后降，随后稳定至触发日；rFSH组则自D1至D5缓慢上升后维持稳定。血清E₂和抑制素B浓度在两组均呈持续上升趋势，直至触发日。药代动力学结果将在后续出版物中报告。

### 血清孕酮分析
N02组从D1至D8的血清孕酮水平与rFSH组相似，但在触发日略高于rFSH组。

### 安全性
治疗期间不良事件（TEAE）总发生率N02组为57.8%（237例中137例，285起事件），rFSH组为62.7%（236例中148例，313起事件）。常见TEAE（任一发生率≥2%）包括腹胀（10.5% vs. 6.8%）、腹痛（6.3% vs. 8.1%）、生化学妊娠（5.5% vs. 5.9%）、先兆流产（5.5% vs. 8.5%）、自然流产（3.0% vs. 4.2%）、OHSS（3.8% vs. 2.5%）和纤维蛋白D-二聚体升高（4.2% vs. 3.4%）。大多数事件为轻中度。治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为15.2%和11.0%，主要为腹胀、OHSS和D-二聚体升高。严重不良事件（SAE）发生率分别为7.6%和6.8%，包括自然流产（3.0% vs. 4.2%）和异位妊娠（1.7% vs. 0.8%）；仅N02组1例OHSS判定为治疗相关。OHSS均为轻中度，无重度病例。两组中度OHSS分别为3例（1.3%）和5例（2.1%）。

### 抗药物抗体
在3.0%（7/237）的Corifollitropin alfa N02组受试者中检出ADA（最高滴度1:40），其中2.1%（5/237）为基线预存（2例治疗后消退），0.8%（2/237）为治疗期间新发。ADA阳性受试者仅报告轻度TEAE（如腹胀、先兆流产），无直接安全风险，全部消退且无并发症。整个研究中未检测到中和抗体。

## 讨论与结论
讨论指出，Corifollitropin alfa N02与已上市长效FSH产品Elonva^?类似，具有7天单次注射药效。本研究的获卵数结果与ENSURE、ENGAGE等国际研究一致，证实长效FSH在正常卵巢储备女性中可促进更多卵泡募集。N02组胚胎移植取消例数较多，分析认为可能与研究者缺乏联合使用长效与短效FSH方案的经验有关——从第8天起使用了相对高剂量的短效FSH（56.5%的受试者使用225 IU/天），导致触发日孕酮水平略高。随着临床经验积累，适当降低短效FSH剂量或采用coasting策略可降低转移取消率。安全性方面，OHSS发生率较低（3.8%），无重度OHSS；产后12个月的随访数据显示两组在孕产并发症、新生儿出生缺陷及发育指标方面无显著差异，表明Corifollitropin alfa N02具有可接受的安全性。本研究局限性包括未评估累积活产率、未涵盖卵巢反应异常群体，以及样本量不足以进行亚组分析。未来需开展更长时间随访的研究。

研究结论：Corifollitropin alfa N02在获卵数方面非劣效于每日rFSH，妊娠结局无统计学显著差异，安全性特征相似，且具有减少注射频率的实际优势。结论中进一步强调，Corifollitropin alfa N02为卵巢储备正常的中国女性提供了一种简便的卵巢刺激替代方案。