尼达尼布在特发性肺纤维化急性加重后是否应继续使用？一项基于日本全国数据库的回顾性观察性研究

《Respiratory Medicine and Research》：Should nintedanib be continued after acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis? A retrospective observational study using a nationwide database in Japan

　　

背景：特发性肺纤维化急性加重（AE-IPF）具有较高的短期死亡率风险，最佳管理策略仍不明确。尽管近期研究提示抗纤维化治疗可改善急性加重后的结局，但对于在急性加重发生时已在接受治疗的患者，继续抗纤维化治疗是否带来预后获益仍不清楚。在真实世界实践中，由于不良事件和口服摄入障碍，急性期继续给药通常困难。方法：本回顾性观察性队列研究使用了日本全国诊断程序组合（DPC）数据库。纳入2018年4月至2023年3月期间因AE-IPF住院且入院前接受尼达尼布治疗的患者。将入院3天内接受尼达尼布并持续治疗至第7天的患者归为尼达尼布继续组，其余患者归为尼达尼布停药组。采用倾向评分匹配调整基线差异。主要结局为住院死亡率，次要结局包括从入院至死亡或出院的生存时间以及住院期间的不良事件。结果：在572名合格患者中，181名继续使用尼达尼布，391名停用。倾向评分匹配后，分析146对匹配患者。两组住院死亡率无显著差异（继续组16.4% vs. 停药组13.7%，P=0.125）。两组中位住院生存时间相同（76天）。不良事件罕见且组间无显著差异。结论：在这个因AE-IPF住院的全国性队列中，急性期继续使用尼达尼布与停药相比并未改善短期结局。

**研究背景与问题**
特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种慢性、进行性纤维化间质性肺病，中位生存期约3–5年。急性加重（Acute Exacerbation of IPF, AE-IPF）是其最严重的并发症之一，年发生率5%–15%，短期死亡率高达30%–50%。尽管糖皮质激素广泛用于临床，但尚无药物在随机对照试验中证实对AE-IPF有效。抗纤维化药物（如尼达尼布nintedanib）可延缓IPF进展并降低急性加重风险，但急性加重发生时，已在接受该治疗的患者是否应继续用药尚不明确。真实世界中，因不良事件（如胃肠道反应）和口服摄入障碍，急性期继续用药常面临困难。为此，研究人员利用日本全国行政数据库，评估尼达尼布在AE-IPF住院期间继续使用与停药对短期结局的影响。

**研究方法**
本研究为回顾性观察性队列研究，数据来源于日本全国诊断程序组合（Diagnosis Procedure Combination, DPC）数据库，覆盖超过1700家急症医院。纳入2018年4月至2023年3月期间因AE-IPF住院且入院前有尼达尼布处方记录的患者。AE-IPF定义为入院3天内接受大剂量甲泼尼龙（methylprednisolone≥500mg/日）脉冲治疗。继续组：入院3天内开始尼达尼布并持续至第7天；停药组：其余患者。排除入院14天内死亡或出院者以降低偏倚。采用倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）调整年龄、体重指数（BMI）、Barthel指数（BI）、Hugh-Jones分级等基线变量，卡钳宽度0.2个logit标准差，1:1最近邻匹配。主要结局为住院死亡率，次要结局为入院至死亡或出院的生存时间（Kaplan-Meier法、log-rank检验）及住院不良事件（胃肠道、血栓栓塞、气胸）。

**研究结果**
**3.1 患者特征**
共纳入572例患者，继续组181例（31.6%），停药组391例（68.4%）。总体中位年龄73岁，男性占87.1%，入院前家庭氧疗使用率50.9%。停用组基线功能状态较差（BI 0–55比例更高），呼吸支持（IMV/NPPV）及钙调磷酸酶抑制剂使用更多。
**3.2 倾向评分匹配**
PSM后形成146对匹配患者。纳入匹配的变量包括年龄、BMI、BI、Hugh-Jones分级、家庭氧疗、合并症（哮喘、胃食管反流、高血压、恶性肿瘤）、入院7天内IMV/NPPV使用及钙调磷酸酶抑制剂/阿奇霉素给药。匹配后大多数变量标准化均值差（SMD）<0.1，少数SMD在0.1–0.2之间，总体平衡可接受。
**3.3 住院死亡率与不良事件**
匹配后，继续组住院死亡率16.4%（24/146），停药组13.7%（20/146），差异无统计学意义（χ²检验，P=0.125）。中位住院生存时间均为76天（继续组95%置信区间63天至未达到，停药组67–96天；log-rank P=0.278）。不良事件（胃肠道事件4 vs 1例，血栓栓塞3 vs 3例，气胸0 vs 2例）均罕见且组间无显著差异。结果表明，尼达尼布继续使用与停药在短期结局上无显著差异。

**讨论与结论**
本研究提示，在AE-IPF住院患者中，急性期继续使用尼达尼布未降低住院死亡率或延长生存时间。从机制看，尼达尼布虽可抑制血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和血管内皮生长因子（VEGF）通路，影响血管通透性和成纤维细胞活化，但可能不足以改变AE短期预后。与既往研究对比：新启用抗纤维化药物（包括尼达尼布）在未用药患者中可能改善生存，而本研究人群为已使用者，提示AE病理机制在用药后可能不同。同时，未观察到继续用药的明确危害，停药亦未恶化结局，因此支持个体化决策：耐受者可继续，不稳定者暂缓后重新启用。
局限性包括：残留混杂、行政数据库缺乏实验室/影像/肺功能数据、AE识别依赖脉冲治疗可能导致误分类、排除早期死亡/出院引入选择偏倚、仅评估短期院内结局。
**研究结论**：在这个因AE-IPF住院的全国性队列中，急性期继续使用尼达尼布与停药相比并未降低住院死亡率或延长生存时间。这些发现提示，尼达尼布继续使用可能不是改善急性事件短期结局所必需；继续或停药均可视为可接受的管理策略，具体应根据患者整体状况和治疗耐受性决定。未来需开展包含详细临床信息和长期随访的前瞻性研究。