综述：席夫碱稀土配合物作为抗癌剂的配位化学研究进展

《Results in Chemistry》：Recent progress in the coordination chemistry of Schiff base lanthanide complexes as anticancer agents

　　

现代癌症治疗长期依赖铂基药物，但其严重毒副作用与耐药性问题促使研究人员探索更安全高效的替代方案。席夫碱（Schiff bases, SBs）因可与多种氧化态金属形成稳定配位结构，已成为一类多功能药效团。本综述系统梳理了2015年至今具有抗癌活性的席夫碱金属配合物的研究进展，涵盖其结构特征、抗癌活性及作用机制，重点解析了构效关系（Structure-Activity Relationships, SARs），并结合文献计量学方法识别该领域的核心研究趋势、科学影响力与现存知识缺口。研究表明，席夫碱金属配合物可通过多种机制发挥抗癌作用，包括活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）生成、内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ERS）、线粒体功能障碍、表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）抑制及凋亡诱导。与传统铂类药物相比，此类配合物表现出更优的稳定性与更强的抗癌效力。这些进展凸显了配位化学在塑造下一代癌症诊疗策略中的关键作用，尤其表明稀土基席夫碱配合物有望成为肿瘤治疗领域的新兴候选药物。

1. 1.
   引言
   癌症作为长期威胁人类健康的重大疾病，如今已成为全球首要死因，肺癌与乳腺癌是最常见的恶性肿瘤类型。尽管医学不断进步，肿瘤细胞对现有治疗的耐药性仍是重大挑战。顺铂、卡铂、奥沙利铂等铂类化疗药物虽挽救了大量生命，但存在严重毒性、恶心呕吐等不良反应、体内稳定性差及耐药性导致的疗效下降等问题，因此开发具有更优治疗特性且毒性更低金属配合物作为抗癌药物的研究日益受到关注。在此背景下，稀土配位化学因稀土配合物结构多样性、高配位数及可调理化性质吸引了广泛研究兴趣。除医药应用外，稀土席夫碱配合物还被探索用于染料、颜料、缓蚀剂及均相催化等领域，其独特的配位行为也使其成为医药研究的重要候选体系。席夫碱由Hugo Schiff于1864年首次合成，由伯胺与醛或酮缩合形成，特征结构为亚胺键（-C=N-），氮原子上的孤对电子为其提供了有效的金属离子配位位点。这类分子结构简单且可修饰性强，百余年来一直是化学研究的核心方向之一，最初因其反应性与独特结构受关注，随后被发现可作为高效配体与金属离子形成稳定配合物，推动了无机化学早期发展，并逐步拓展至材料设计与药物化学领域。随着20世纪光谱学与结构表征技术的进步，席夫碱的化学与功能多样性不断被揭示，已被证实具有显著抗菌、抗真菌、抗癌、抗抑郁等多种生物活性。近年来，合成大环化学的发展进一步拓展了仿生大环亚胺配体及其金属配合物的设计空间，其中稀土基配合物可通过直接DNA结合、破坏线粒体钙转运、激活内质网应激通路等多种机制发挥细胞毒活性。典型例子包括钆（III）替萨菲林（MGd, Xcytrin），其通过抑制谷胱甘肽非依赖性硫辛酸还原途径与硫氧还蛋白还原酶，干扰DNA复制修复并增强氧化应激，有效抑制癌细胞增殖。在稀土元素中，镥-177（Lu-177）作为临床有价值的放射性同位素，通过发射β粒子实现肿瘤靶向放疗，与识别癌细胞膜过表达受体的抗体或肽偶联后，可精准递送辐射至恶性细胞，减少对周围健康组织的脱靶毒性。除治疗作用外，稀土配合物在诊断成像领域也备受关注，发光稀土基材料在生物传感器中的应用为生物医学成像提供了新可能。从光物理角度看，稀土配合物的发光源于特征性的f-f电子跃迁，这类跃迁本身属于拉波特禁阻，因此高度依赖配体环境以实现有效敏化，通常仅Eu（III）与Tb（III）等特定稀土离子的配合物可观察到发光行为，而席夫碱配体常作为天线基团提升发光效率。此外，Gd（III）仍是磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）造影剂的首选材料，稀土配合物也是高效的肿瘤诊断工具。Eu（III）、Lu（III）等稀土配合物还在光动力治疗、药物递送、放射治疗、生物成像与生物传感等领域展现出巨大潜力，凸显了其作为现代肿瘤学中兼具诊断与治疗功能的多功能化合物的独特价值。本综述首次系统汇总了2015年至今所有关于稀土席夫碱配合物作为抗癌剂的研究，聚焦配合物配位特征与生物活性的比较，重点开展以席夫碱配体为核心的构效关系分析，并结合文献计量学揭示该领域的研究趋势，明确其与既往综述的差异。
2. 2.
   文献计量分析
   为全面刻画席夫碱金属配合物的研究格局与全球发展态势，研究人员开展了文献计量分析，以识别发文趋势、核心研究领域与国际合作模式，为综述的定性讨论提供定量支撑。分析基于Scopus数据库检索策略，检索词组合覆盖“席夫碱”“抗癌活性”“过渡金属”“内过渡金属”“IC₅₀”“化学”“细胞系”“凋亡”等，初步检索获得1636篇文献，经筛选去除综述、书籍章节等非原始研究后，最终纳入1482篇研究论文与会议论文。学科分布显示，化学领域贡献最大（40.1%），其次为生物化学（14.8%）、药理学（11.6%）与材料科学（11.5%），表明该类研究主要集中于化学与生物化学领域。发文量近年呈明显增长趋势，反映学界对该方向的关注度持续提升。国家层面，印度发文量最高，埃及、沙特阿拉伯、中国、土耳其紧随其后，体现出发达与发展中国家均积极参与相关研究。进一步通过VOSviewer软件对关键词共现网络进行分析，高频关键词包括“席夫碱”“IC₅₀”“细胞培养”“凋亡”“分子对接”“癌细胞系”“构效关系”等，聚类结果显示红色簇聚焦抗癌活性核心研究，绿色簇涉及配体、晶体结构、DNA结合与密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）计算，蓝色簇关联抗感染、抗真菌与抗炎研究，紫色簇侧重配体结合与荧光光谱，黄色簇涉及药物释放与晶体学。整体来看，研究热点已从早期基础化合物开发转向抗癌活性深入探究。国家合作网络分析显示，印度节点最大，埃及、沙特阿拉伯、中国、土耳其为核心参与国，伊朗、伊拉克、美国等国间多边合作逐渐增多，巴基斯坦、马来西亚等国也积极参与，国际合作网络正持续扩大。
3. 3.
   稀土席夫碱配合物的抗癌活性
   稀土席夫碱配合物的抗癌活性受配体齿数显著影响，根据配位原子数目可分为双齿、三齿与多齿体系。
   3.1 双齿席夫碱配体金属配合物
   双齿配体凭借两个配位原子易与金属离子形成稳定螯合物。研究人员合成了四种新型三元稀土配合物（C1-C4），配体为异烟肼呋喃乙酰腙（FLSY, HL1），组成为[Ln(L1)(Lin)(NO₃)]NO₃·H₂O，其中Ln³⁺为La³⁺（C1）、Ce³⁺（C2）、Nd³⁺（C3）、Er³⁺（C4），辅助配体Lin为水杨酸钠。MTT法测试显示，游离配体HL1对K562白血病细胞几乎无活性，而配合物C1-C4可有效抑制癌细胞增殖，其中Er³⁺配合物C4活性最强，归因于稀土离子与配体螯合形成的平面延伸结构增强了DNA相互作用，其作用机制为配合物进入细胞后与DNA结合并调控蛋白表达，阻断有丝分裂。另一项研究中，研究人员以杂芳基酮与2-氨基苯并噻唑按1:1摩尔比缩合得到双齿席夫碱配体HL2，并制备了单核镧配合物C5，配体通过亚胺氮与苯并噻唑硫原子配位，形成帽状八面体构型。体外实验表明，C5对PC-3前列腺癌细胞的IC₅₀值为55.8 μM，显著低于游离配体HL2的102.1 μM，且可浓度依赖性升高细胞内ROS水平，最高可达对照组的206.12%，展现出优于传统铂类药物的选择性潜力。另有研究团队以甘氨酰甘氨酸与4-硝基苯甲醛缩合得到新型席夫碱配体H₂L3，并合成了一系列稀土（III）配合物C6-C10（Ln=Eu³⁺、Gd³⁺、Nd³⁺、Sm³⁺、Tb³⁺）。生物活性测试显示，Eu³⁺（C6）与Nd³⁺（C8）配合物对人宫颈癌HeLa细胞与结肠癌HCT116细胞的细胞毒性显著高于其他配合物与游离配体，其活性差异与稀土离子半径及配位环境对电子分布的调控有关。此外，研究人员还开发了含蒽环的双齿席夫碱配体L4，并制备了Pr³⁺（C11）、Er³⁺（C12）、Yb³⁺（C13）配合物，其细胞毒性较游离配体显著提升，归因于螯合效应降低了配体极性，增加了脂溶性，从而促进细胞摄取。以对茴香胺修饰1-羟基-2-乙酰萘得到的席夫碱配体HL5，与Pr³⁺、Sm³⁺、Yb³⁺形成的配合物C14-C16对HeLa细胞具有强抑制作用，其中Sm³⁺配合物C15可激活caspase-3依赖的凋亡通路并引起PARP剪切，同时表现出良好的细胞定位能力。其他双齿体系还包括酰肼类席夫碱配体H₂L6与H₂L7，其与稀土离子形成乙酸桥连的双核配合物C17-C21，对子宫内膜癌细胞HEC-1A表现出显著增殖抑制活性；含苯并咪唑的席夫碱配体HL8与La³⁺、Ce³⁺形成的配合物C22-C23对多种肿瘤细胞系具有广谱细胞毒性；二苄叉苯二胺类配体HL9及其Gd³⁺、Tb³⁺、Eu³⁺配合物C24-C26对乳腺癌细胞系表现出优异选择性；含二茂铁吡唑结构的配体L10与La³⁺、Er³⁺、Yb³⁺形成的配合物C27-C29对MCF-7细胞活性显著优于游离配体；含硫氮供体的配体L11与Gd³⁺、Sm³⁺、Nd³⁺形成的十配位配合物C30-C32对不同肿瘤细胞表现出差异化抑制活性；以二苯甲酮与1,8-萘二胺为前体制备的混合配体体系L12与1,10-菲咯啉协同配位的La³⁺、Er³⁺、Yb³⁺配合物C33-C35则通过降低金属离子极性提升膜穿透能力，增强抗癌效能。
   3.2 三齿席夫碱配体金属配合物
   三齿配体拥有三个配位原子，可形成稳定配合物。研究人员合成了六核钕（III）配合物C36，配体为2,3-二羟基苯甲醛-4-氨基安替比林（H₂L13），单晶衍射显示其通过μ₃-O原子桥连形成三核单元，进一步组装为六核结构，每个Nd³⁺为九配位畸变构型。该配合物对人肝癌SMMC-7721细胞的IC₅₀值显著低于临床药物吉西他滨与游离配体，其高活性源于亚胺键与酚羟基的协同配位、安替比林基团的脂溶性增强及芳香环的π-π堆积作用。以2-乙酰二茂铁与L-组氨酸缩合得到的席夫碱配体HL14，与La³⁺、Er³⁺、Yb³⁺形成八面体配合物C37-C39，其中Yb³⁺配合物C39对MCF-7细胞的活性最优，符合螯合理论中电荷离域提升脂溶性的规律。香草醛与2-氨基-3-甲基吡啶缩合得到的配体L15，与La³⁺、Ce³⁺、Pr³⁺、Nd³⁺、Sm³⁺、Gd³⁺形成的配合物C40-C45均表现出剂量依赖性的MCF-7细胞抑制活性，且显著优于游离配体。2-氨基苯并噻唑与氯代香豆素醛缩合得到的配体L16，与La³⁺、Ce³⁺、Nd³⁺、Dy³⁺形成的配合物C46-C49对MCF-7与HepG2细胞均有显著抑制，其中Ce³⁺配合物C47对HepG2细胞的活性最强。以5-溴水杨醛与2-氨基-3-羟基吡啶制备的配体H₂L17，与Pr³⁺、Nd³⁺、Sm³⁺形成的配合物C50-C52对HepG2细胞的细胞毒性显著高于参考药物长春碱与游离配体。含硫氮供体的配体HL18与La³⁺形成的配合物C53，在体内外实验中均表现出对乳腺癌的强抑制作用，可下调STAT3与TNF-α炎症因子，上调caspase-3与caspase-9凋亡蛋白表达。
   3.3 多齿席夫碱配体金属配合物
   多齿配体凭借多个配位原子形成高稳定性螯合物。以N,N'-双（2-噻吩甲亚胺）-3,3'-二氨基联苯（L19）为配体合成的系列稀土配合物C54-C58，对HeLa与MCF-7细胞均表现出高于游离配体的细胞毒性，且不同稀土离子配合物对细胞系的敏感性存在差异。以噻吩-2,5-二基双（亚甲基次氮基）二苯酚（H₂L20）为配体合成的La³⁺（C59）、Sm³⁺（C60）、Yb³⁺（C61）配合物，固体发光光谱显示Sm³⁺配合物具有特征性的4G_5/2→6H_J发射峰，其对MCF-7与HCT116细胞的活性显著高于游离配体，且与5-氟尿嘧啶、顺铂等标准药物的活性相当。以二苯甲酰甲烷与邻氨基苯甲酸缩合得到的配体H₂L21，其Pr³⁺配合物C63对MCF-7细胞的活性显著高于Gd³⁺配合物C62与游离配体。双（氨基三唑）席夫碱配体L22与La³⁺、Er³⁺形成的配合物C64-C65对MCF-7与HepG2细胞具有强细胞毒性，活性优于游离配体。以3-氨基-1,2,4-三唑与香草醛衍生的四齿配体H₂L23，其Nd³⁺配合物C66对乳腺癌、前列腺癌与肺癌细胞系均表现出优异抑制活性，归因于配位后电子分布优化与膜穿透能力提升。
4. 4.
   过渡金属与稀土席夫碱配合物抗癌活性的比较视角
   过渡金属席夫碱配合物因d轨道参与成键，具有多样的氧化态与明确的配位几何（平面四方、四面体、三角双锥、八面体等），其抗癌活性常依赖于生理条件下的氧化还原循环，通过ROS生成、DNA损伤、酶抑制等多途径发挥作用，已在多种癌症细胞系中验证活性。相比之下，稀土离子4f轨道被外层电子屏蔽，以离子键为主，配位场效应弱，通常具有高配位数与柔性几何结构，抗癌活性不依赖氧化还原过程，而主要由配体设计、配位环境与超分子相互作用决定。尽管稀土配合物在生物评价上仍少于过渡金属体系，但其高热力学稳定性、可调配位环境与独特光物理性质，使其在诊疗一体化应用中具备独特优势，亟需更多系统性构效关系研究与生物筛选。
5. 5.
   稀土席夫碱配合物细胞毒性的理化决定因素
   配合物的细胞毒性由多重理化参数共同决定，包括金属离子类型、配体齿数、供体原子种类（N、O、S）、配位环境稳定性及与标准药物的活性对比。表2汇总了22类代表性配合物的细胞系IC₅₀值与核心发现，显示螯合效应普遍提升脂溶性与膜通透性，进而增强生物活性；不同稀土离子因半径与电荷密度差异，对活性有显著影响；配体取代基的电子效应与空间位阻也直接调控配合物与生物靶标的相互作用强度。
6. 6.
   局限性与挑战
   当前稀土席夫碱配合物面临生物环境中稳定性与溶解度不足、肿瘤选择性有限、合成步骤复杂、作用机制不明确、药代动力学性质不佳（吸收差、清除快）、潜在耐药风险、缺乏临床验证及合成路线绿色化程度不足等问题，需通过跨学科研究逐一突破。
7. 7.
   未来展望
   未来研究应结合纳米技术与分子生物学手段，设计可识别肿瘤特异性标志物的配合物；完善计算机模拟预测与晶体结构解析，深化构效关系认知；系统阐明DNA/蛋白结合、凋亡通路与线粒体功能机制；开发绿色合成路线与生物相容性体系；拓展新型金属离子组合与配体骨架，推进体内实验与临床转化研究，加强化学、生物、肿瘤学与材料科学的跨学科协作，以解决耐药性问题并提升治疗效能。
8. 8.
   结论
   本综述系统汇总了稀土席夫碱配合物的抗癌研究进展，证实金属配位普遍提升游离配体的细胞毒性，活性差异主要受配体供体原子、齿数、取代基效应及稀土离子性质调控。螯合作用优化了配合物的稳定性与脂溶性，促进其与细胞靶标的有效相互作用。尽管仍存在稳定性、生物利用度与毒性控制等挑战，稀土席夫碱配合物已展现出作为多功能抗癌药物的巨大潜力，为金属药物研发提供了重要平台。