Testican-1激活Wnt/β-Catenin信号通路，推动结直肠癌的进展

《Oncogenesis》：Testican-1 activates Wnt/β-Catenin signaling to drive colorectal cancer progression

　　

摘要

结直肠癌在全球癌症相关死亡率中位居第二。其临床上的难治性以及化疗耐药性问题十分突出，而这些问题的产生往往与癌症干细胞有关。Wnt/β-catenin信号通路是癌症干细胞自我更新的关键机制，但可针对的上游驱动因子至今仍未被发现。通过生物信息学分析，我们发现蛋白聚糖SPOCK1（编码Testican-1蛋白）是一种与Wnt通路相关的标志物。高水平的SPOCK1基因表达预示着患者预后不良，且在接受一线化疗后的无进展生存期也会缩短。体外实验表明，Testican-1的水平能够调控Wnt/β-catenin的活性。Testican-1表达降低会抑制β-catenin进入细胞核以及TCF/LEF介导的转录过程，从而同时抑制结直肠癌的增殖能力及其形成球状细胞的潜能；相反，Testican-1过度表达则会促进β-catenin进入细胞核以及TCF/LEF介导的转录过程，进而增强结直肠癌的恶性特征。这种由Testican-1引发的促肿瘤效应可以通过β-catenin/TCF/LEF抑制剂iCRT3得到逆转，这证明了Testican-1的功能依赖于Wnt通路的转录激活。我们通过构建Testican-1过度表达的异种移植模型以及在体外利用患者来源的类器官进行验证，均发现Testican-1过度表达会导致肿瘤生长加速以及β-catenin向细胞核聚集。此外，对Testican-1过度表达的肿瘤进行数据独立采集质谱分析后，发现Wnt/β-catenin通路以及包括c-Myc和氧化磷酸化在内的促肿瘤通路活性均有所升高。值得注意的是，Testican-1的表达还与肿瘤微环境的重塑有关，这种重塑表现为间质增生特征。综上所述，我们的研究发现了Testican-1/Wnt/β-catenin通路在推动结直肠癌发生和发展中的作用，该通路有望成为克服Wnt通路介导的肿瘤进展和耐药性的重要治疗靶点。

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