综述：微生物组与肠道健康在消化道肿瘤患者中的作用

《Seminars in Radiation Oncology》：The Role of the Microbiome and Gut Health in Patients With Digestive Tract Cancers

　　

本综述旨在提供关于微生物组在消化道肿瘤发生与治疗中作用的实用且临床相关的概述。研究人员描述了微生物与恶性肿瘤之间的既定关联，例如在胃癌中的幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）和在结直肠癌中的具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum, F. nucleatum）。研究人员还回顾了新兴证据，识别了可能在消化道肿瘤起始和进展中发挥作用的其他微生物。研究人员讨论了微生物组成对癌症导向疗法（包括放疗（radiation therapy, RT）和全身性化疗（systemic chemotherapy））疗效和毒性的影响。除了概述肠道微生物风险因素外，研究人员还强调了针对口腔和肠道微生物组的干预措施，以预防或减轻与菌群失调（dysbiosis）相关的症状，并提出了未来改善治疗结果的策略。最后，研究人员探讨了支持肠道微生物健康的机会，包括减少可能增加癌症风险的环境毒素暴露的建议。

在引言部分，研究人员阐述了微生物组在癌症发生、进展和治疗（包括放疗（RT））反应及毒性中的作用。指出生活方式和环境因素，如营养和毒素暴露，可塑造微生物组的组成和功能，并可能调节癌症风险。微生物失调可通过影响炎症、肠道屏障功能和肠-脑信号传导，加重症状负担，因此微生物组与肠道健康对消化道肿瘤患者至关重要。

在“微生物与癌症发生和进展”部分，口腔和胃肠道（GI）微生物生态系统与消化道肿瘤密切相关。口腔微生物组包含超过1000种“核心”和“变异”微生物类群，对口腔软组织和牙齿健康至关重要，并与肠道微生物组协同。口腔微生物组在口腔病理发生中起关键作用；因遗传风险因素和生活方式行为（如饮食、烟草和酒精使用、口腔卫生差）导致菌群失调（dysbiotic），从而易患各种口腔病理。菌群失调通常表现为微生物多样性降低以及有益菌与致病菌相对丰度的变化。特定口腔致病菌与牙周病及口腔癌发生相关，并通过破坏代谢和免疫信号通路，促进慢性炎症和上皮损伤，参与癌变。大规模流行病学研究显示，牙周病对口腔和上消化道癌症患者预后有负面影响。此外，癌症治疗（如化疗或RT）可能加剧菌群失调。新兴数据表明，口腔微生物组可能影响消化道远端癌变，例如具核梭杆菌（F. nucleatum）可从口腔易位至结肠，增加结直肠癌（CRC）风险；“红色复合体”（包括牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、福赛坦氏菌（Tannerella forsythia）和齿垢密螺旋体（Treponema denticola））与食管癌风险增加相关。在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，研究显示显著微生物失调，如咽峡炎卟啉单胞菌（Porphyromonas catoniae）富集、弯曲杆菌（Campylobacter rectus）减少，以及54条生化途径改变。口腔健康不良指标与ESCC风险升高相关，尤其在链球菌（Streptococcus mitis）丰度降低的个体中效应增强。幽门螺杆菌（H. pylori）作为与胃癌因果相关的典型微生物，通过毒力因子CagA促进胃肿瘤发生，国际共识推荐检测和治疗H. pylori感染以降低癌症风险。在结肠中，特定细菌如具核梭杆菌（F. nucleatum）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、大肠杆菌（Escherichia coli）和牛链球菌（Streptococcus gallolyticus）通过产生直接基因毒素、增加氧化应激、抑制宿主抗肿瘤反应等机制参与CRC发展。

在“微生物组与全身治疗”部分，微生物群显著影响化疗和免疫治疗的疗效及毒性。例如，抗肿瘤氟嘧啶类药物不仅靶向肿瘤和宿主细胞，还通过破坏嘧啶代谢影响肠道细菌生长。某些变形菌门和厚壁菌门的细菌可将5-氟尿嘧啶转化为无活性代谢物二氢氟尿嘧啶，降低药物活性。伊立替康（irinotecan）的肠道毒性源于细菌β-葡萄糖醛酸酶重新激活活性代谢物SN-38，导致严重延迟性腹泻。多项研究将较高的α微生物多样性与免疫检查点抑制剂疗效改善相关联，而特定微生物组成与免疫相关毒性（如结肠炎）相关。

在“微生物组与放疗（RT）”部分，肠道微生物组被认为是RT期间胃肠道毒性的贡献因素。盆腔RT患者的研究显示，腹泻与基线α多样性降低及厚壁菌门/拟杆菌门比例下降相关，RT后腹泻患者中Alistipes、Bacteroides等属富集，而Clostridium XIVa和Sutterella属显著减少。在直肠癌中，放化疗期间严重腹泻与基线巴斯德菌科/嗜血杆菌属富集相关，而无或轻度症状患者中以双歧杆菌属、梭菌属和拟杆菌属为主。肛管癌患者放化疗期间α多样性总体稳定，但基线较高水平的梭菌纲和放线菌纲预测治疗结束时毒性增加。这些证据支持肠道微生物相关特征作为RT诱导GI毒性的潜在生物标志物。

在“微生物组缓解癌症治疗相关副作用的方法”部分，以下详细介绍了缓解因微生物失调引起的副作用的方法。除GI毒性外，治疗后黏膜屏障完整性丧失可能导致感染性并发症（如中性粒细胞减少性发热和革兰阴性菌败血症）以及其他常见症状（如脑雾和疲劳）。

“口腔微生物组失调”部分指出，口腔卫生（包括定期使用牙线和季度牙齿清洁）是优先事项。使用皮质类固醇可促进真菌过度生长。对于持续性鼻窦感染且其他药物无效的患者，可在盐水鼻窦冲洗中添加婴儿洗发液，其表面活性剂有助于分解黏液和细菌生物膜。莫匹罗星（mupirocin）用于复发性鼻窦炎，可有效对抗金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），但使用应限制在两周内以防止耐药。全身性益生菌在口腔或鼻腔环境中的效果尚未量化。

“肠道微生物组失调”部分指出，癌症临床实践指南中唯一推荐的益生菌是使用乳杆菌属（Lactobacillus species）益生菌预防盆腔放疗或放化疗患者腹泻。消化道肿瘤治疗中，小肠细菌过度生长、肠易激综合征（IBS）和/或低位前切除综合征（针对直肠癌）是常见的肠道功能紊乱原因。诊断小肠细菌过度生长或符合ROME IV标准的IBS可试用抗生素（利福昔明单药或联合厌氧菌药物）和/或抗真菌治疗。饮食调整，如补充可溶性纤维和/或减少短链碳水化合物（低FODMAP饮食），可能改善症状。若症状持续，可考虑进一步治疗，包括转诊至IBS专家或在监督下使用元素饮食2-3周。

在“针对消化道肿瘤治疗的微生物组靶向干预”部分，除根除幽门螺杆菌（H. pylori）外，证据有限。

食管肿瘤：观察性研究识别出鳞癌和腺癌亚型中的菌群失调，但尚无预防或治疗策略。

胃肿瘤：早期胃癌内镜切除后根除H. pylori可降低异时性肿瘤风险，胃切除术后H. pylori治疗可改善总生存和无病生存。荟萃分析证实根除H. pylori可降低胃癌发病率和复发率，当前指南推荐在高风险人群中进行根除和靶向筛查。

结直肠肿瘤（CRC）：尚无已证实的预防或治疗性微生物组导向干预。新兴证据显示特定细菌及其代谢物可介导放射增敏或放射抵抗效应。例如，口服毛螺菌科（Lachnospiraceae）在小鼠模型中通过抑制STING介导的I型干扰素信号削弱RT疗效；而肠道罗斯氏菌（Roseburia intestinalis）通过丁酸盐依赖性自噬增强放射敏感性。相反，拟杆菌属（Bacteroides）通过释放核苷酸促进肿瘤DNA修复，导致化疗和RT耐药。非应答者中富集普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）及核苷酸生物合成途径，而丁酸盐产生菌（如罗斯氏菌属、多尔氏菌属和厌氧棒菌属）富集与直肠癌放化疗反应改善相关。

肛管肿瘤：新兴证据显示肛管微生物组在肛管癌前病变治疗中的作用。HIV阳性高危HPV男性中，高级别鳞状上皮内病变个体富集促炎和致癌细菌（如普雷沃氏菌属、副萨特氏菌属等），而抗炎细菌（如粪厌氧棒状菌）减少。这支持促炎微生物环境参与肛管癌变，即将开展的PROTECT试验将测试益生菌能否恢复健康肛管微生物组并治疗该人群中的高级别病变。

实验性策略概述：

益生元（Prebiotics）：如膳食纤维、菊粉和低聚果糖，旨在促进有益菌生长，增强肠道屏障和免疫调节。临床前模型显示益生元可减少肿瘤生长，但人体研究主要集中于生物标志物而非临床结局。

益生菌（Probiotics）：目前无证据支持消化道恶性肿瘤患者使用商业益生菌，尤其对接受免疫治疗的患者，因研究显示使用商业益生菌后免疫检查点阻断治疗效果更差。但益生菌具有恢复微生物平衡、增强上皮完整性和调节免疫功能的潜力，仍在探索中。

抗生素（Antibiotics）：抗生素是一把双刃剑，针对促肿瘤细菌的抗生素在临床前CRC模型中可抑制肿瘤生长，但广谱抗生素可能耗竭抗肿瘤免疫所需的类群。流行病学数据提示抗生素使用可能增加CRC风险，目前不推荐将抗生素作为辅助治疗。

微生物代谢物（Microbial Metabolites）：短链脂肪酸因其抗炎和抗癌特性受到关注，通过膳食纤维、工程益生菌或补充剂增加短链脂肪酸可用性的方法正在探索，但缺乏可靠临床证据。

粪便微生物移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）：FMT是复发性艰难梭菌感染的确立治疗方法，在GI癌症患者中仍为实验性。初步研究表明FMT可能增强免疫治疗疗效并恢复微生物多样性，但临床数据有限。

在“肠道健康：对癌症幸存者的建议”部分，营养是肠道健康的核心，多样化的饮食（富含熟和生蔬菜）可改善微生物多样性。接触自然与更高微生物多样性相关。减少环境毒素暴露日益重要：草甘膦（glyphosates）增加肠道毒性、增加肠道通透性并减少微生物多样性；全氟烷基和多氟烷基物质（PFA）与溃疡性结肠炎和其他炎症性疾病相关。实际建议包括避免“脏十二”和转基因食品，因它们含有更高草甘膦和农业毒素负荷；选择当地、新鲜、加工最少的食物；仔细清洗和去皮水果；限制塑料接触（使用可重复使用的玻璃或钢制容器，避免塑料瓶、加热塑料中的食物）。反渗透过滤器能消除环境微塑料和草甘膦，但可能去除有益矿物质，可通过再矿化滤芯或添加矿物滴恢复。用无PFA陶瓷或铸铁炊具替换特氟龙炊具，使用无氨和PFA添加剂的家用清洁产品。

结论部分总结：上消化道微生物组连续体在多种消化道恶性肿瘤的发生、进展和症状学中发挥关键作用。微生物组靶向干预以优化治疗疗效、减轻治疗副作用和改善肠道健康，是创新整合肿瘤学研究的有前景方向。