《Cancer Medicine》：The Prognostic Value of Serum Inflammatory Markers in Nasopharyngeal Carcinoma Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Multicenter Study
编辑推荐：
背景：尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已革新了鼻咽癌（NPC）的治疗，但仍需进一步探索可靠的预测性生物标志物。本研究旨在探究炎症标志物对接受ICIs治疗的NPC患者不良预后的预测能力。方法：在这项多中心回顾性研究中，纳入了2019年5月至2022年12月期间在
背景：尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已革新了鼻咽癌（NPC）的治疗，但仍需进一步探索可靠的预测性生物标志物。本研究旨在探究炎症标志物对接受ICIs治疗的NPC患者不良预后的预测能力。方法：在这项多中心回顾性研究中，纳入了2019年5月至2022年12月期间在中国三家独立医疗中心接受至少两个周期ICIs治疗的NPC患者。研究人员收集了患者治疗前的多种血液学参数，以计算血清炎症标志物，并进行了多变量COX分析，以确定用于构建列线图的独立预后因素。随后，采用ROC生存曲线、校准曲线和临床曲线分析来评估模型的预测性能。结果：训练组共纳入170例患者，中位随访时间为26个月。单变量和多变量Cox回归分析显示，血红蛋白（Hb）、预后营养指数（PNI）和转移灶数量是总生存期（OS）的独立预后因素。基于这三个因素构建了列线图，以预测NPC患者接受ICI治疗后的预后。该列线图在训练队列中C指数为0.733，在验证队列中为0.743，表明具有良好的区分能力。时间依赖性ROC曲线显示出良好的预测准确性，训练集1年、2年和3年OS的曲线下面积（AUC）分别为0.701、0.756和0.760，验证集分别为0.773、0.784和0.777。通过校准图和决策曲线分析（DCA）进一步验证了该模型，并将患者分为高风险和低风险组，验证队列也显示出一致的生存差异。结论：血清炎症标志物与临床病理因素的结合，可作为预测可能从ICIs中获益的NPC患者的实用预后工具。
以下为论文解读文章：
**研究背景与问题**
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）是一种位于鼻咽部的上皮性恶性肿瘤，与EB病毒（Epstein–Barr virus, EBV）感染密切相关，高发于中国南方、北非和东南亚地区。由于起病隐匿且侵袭性强，超过70%的NPC患者在初诊时已处于局部晚期或伴有远处转移。约20%–30%的晚期NPC患者在接受综合放疗后仍无法完全治愈，主要源于复发或转移。传统的放疗、化疗和手术对晚期患者疗效有限，且常伴随显著不良反应。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已成为NPC患者的鼓舞性治疗选择，例如卡瑞利珠单抗（camrelizumab）和特瑞普利单抗（toripalimab）在复发或转移性NPC（recurrent or metastatic NPC, RM-NPC）中显示出积极疗效和安全性。2022年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐顺铂/吉西他滨（GP）联合PD-1抑制剂作为RM-NPC的一线治疗方案。然而，尽管ICIs可延长RM-NPC患者生存期，客观缓解率仅约20%，且PD-1抑制剂的疗效在患者间存在显著异质性。目前缺乏可靠的预测性生物标志物来确定哪些患者可能从抗PD-1治疗中获益。此外，由于NPC患者手术和活检发生率低，基于病理检测的生物标志物应用面临挑战。因此，探索接受ICIs治疗的NPC患者的非侵入性生物标志物至关重要。在外周血参数中，中性粒细胞-淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、血小板-淋巴细胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）及预后营养指数（Prognostic Nutritional Index, PNI）等炎症标志物，反映了机体内炎症过程与抗肿瘤免疫活性之间的复杂平衡，并在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤中显示出预测预后价值。然而，这些指标与接受ICIs的NPC患者生存结局的关系尚未得到广泛探索和验证。为此，研究人员开展了此项研究，以探讨血清炎症标志物在接受ICIs治疗的NPC患者中的预后意义。
**研究方法与关键技术**
这项多中心回顾性研究纳入了2019年5月至2022年12月期间在中国三个医疗中心（广西医科大学附属肿瘤医院、广西医科大学第二附属医院、广西医科大学第四附属医院）接受至少两个周期ICIs治疗的NPC患者。训练集由广西医科大学附属肿瘤医院的170例患者组成，验证集由另外两所医院的74例患者组成。关键技术与方法包括：①通过电子病历系统提取患者治疗前的血液学参数（血红蛋白、白细胞、淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、血小板、血清白蛋白等），并计算NLR、PLR、淋巴细胞-单核细胞比率（lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR）和PNI；②采用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验评估炎症标志物对总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）的影响；③通过单变量和多变量Cox回归分析筛选独立预后因素；④基于独立预后因素构建列线图（nomogram）预测模型；⑤采用一致性指数（C-index）、时间依赖性ROC曲线（time-dependent receiver operating characteristic curve）、校准曲线（calibration curve）和决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估模型性能；⑥通过内部Bootstrap重抽样（1000次迭代）和独立外部验证队列进行模型验证。
**研究结果**
**3.1 患者特征**：共244例患者纳入研究，平均年龄46.5岁，其中82.0%为TNM IV期，55.7%已发生远处转移。中位随访27个月，43.8%出现疾病进展，27.0%死亡。中位PFS为22个月。训练集和验证集在基线特征上无显著差异（除饮酒史外）。
**3.2 生物标志物与临床结局的关联**：在训练集中，Kaplan-Meier分析显示，高基线Hb、高LMR、低NLR、低PLR、高PNI的患者OS显著延长（p<0.05）。其中，高PNI组中位OS未达到 vs 低PNI组39个月（p<0.0001），高Hb组中位OS未达到 vs 低Hb组45个月（p=0.00051）。类似模式在PFS中也观察到（p<0.05）。单变量Cox回归显示，TNM分期（p=0.002）、转移灶数量（p<0.001）、Hb（p=0.004）、PLR（p=0.03）、PNI（p<0.001）和LMR（p=0.016）是OS的重要预后因素。将这些变量纳入多变量Cox回归后，仅转移灶数量（HR=2.14, 95% CI: 1.08–4.21, p=0.028）、Hb（HR=0.36, 95% CI: 0.18–0.70, p=0.003）和PNI（HR=0.43, 95% CI: 0.24–0.79, p=0.007）是OS的独立预测因子。
**3.3 列线图的构建与评估**：基于多变量分析得出的三个独立因素（转移灶数量、PNI、Hb）构建了预后列线图。该列线图在训练集C指数为0.733，验证集为0.743。时间依赖性ROC曲线显示，训练集1年、2年、3年OS的AUC分别为0.701、0.756、0.760；验证集分别为0.773、0.784、0.777。校准曲线显示预测概率与实际观察结果高度一致。DCA曲线表明模型具有良好的临床净获益。基于列线图将患者分为高、低风险组，验证队列中的生存差异与训练队列一致。
**讨论与结论**
讨论部分指出，炎症反应在肿瘤发生、进展和预后中起重要作用。本研究首次在多中心队列中系统评估了接受ICIs治疗的NPC患者的多种炎症和营养指标，发现低Hb和低PNI是ICI治疗后不良预后的独立预测因素。PNI作为反映机体营养状态和炎症水平的综合指标，其低值（≤42.8）与免疫抑制微环境和慢性炎症导致的肿瘤免疫逃逸相关。贫血则可能源于骨髓浸润、慢性炎症等肿瘤相关机制，不仅反映侵袭性肿瘤表型，还可能促进免疫抑制微环境。基于转移灶数量、Hb和PNI构建的列线图表现出良好的预测能力和泛化性。研究局限性包括回顾性设计、未纳入免疫相关不良事件（irAEs）以及不同中心EBV DNA检测标准不一致导致该标志物未能纳入分析。
结论部分：将血清炎症标志物与临床病理因素相结合，可能为接受免疫检查点抑制剂治疗的鼻咽癌患者提供一种有用且易获得的预后工具，能够预测治疗结局并辅助治疗决策。该论文发表于《Cancer Medicine》。
