干扰素基础与无干扰素治疗方案对丙型肝炎病毒持续病毒学应答后肝细胞癌预后的比较：一项多中心研究

《Cancer Medicine》：Comparison of Interferon-Based and Interferon-Free Treatments on the Prognosis of Hepatocellular Carcinoma After Hepatitis C Virus-Sustained Virological Response: A Multicenter Study

　　

摘要

目的：研究人员探讨了基于干扰素（IFN）和无干扰素治疗对丙型肝炎病毒（HCV）持续病毒学应答（SVR）后肝细胞癌（HCC）预后的影响。

方法：从九州肝脏外科研究组所属的16家机构收集了311例HCV-SVR后HCC患者的临床信息。分析了接受基于IFN和无干扰素治疗的SVR后HCC的临床因素及肿瘤微环境。

结果：两组在复发率及总生存期（OS）方面未观察到统计学显著差异。倾向评分匹配分析同样显示复发率和OS无统计学显著差异。在基于IFN的治疗组中，程序性死亡配体1（PD-L1）阳性HCC组的OS时间显著短于PD-L1阴性HCC组（p=0.0183）。PD-L1阳性与PD-L1阴性HCC组之间的复发率无显著差异。在基于IFN的治疗组中，分化簇（CD）8阳性组的复发率显著低于CD8阴性组（p=0.0292）。CD8阳性组与CD8阴性组之间的OS时间无差异。在无干扰素治疗组中，PD-L1和CD8与复发率或OS均无关。

结论：与基于IFN的治疗组相比，无干扰素治疗组在HCC切除术后复发率或OS率方面未观察到统计学显著差异。在基于IFN的治疗组中，癌细胞上的PD-L1和CD8表达可能是预后因素。

**论文解读：干扰素基础与无干扰素治疗方案对丙型肝炎病毒持续病毒学应答后肝细胞癌预后的比较**

**一、研究背景与问题**

肝细胞癌（HCC）是一种全球高发的恶性肿瘤，而持续性丙型肝炎病毒（HCV）感染所诱导的肝硬化是HCC的主要危险因素。过去十年间，直接抗病毒药物（DAA）的出现显著改变了慢性丙型肝炎的治疗格局。在2000年代，基于聚乙二醇干扰素（IFN）的治疗方案可获得40%-70%的病毒学应答率；而在DAA时代，即使在晚期肝硬化患者中，12周持续病毒学应答（SVR）率也达到90%-98%。尽管病毒被成功清除，但IFN疗法具有免疫调节和抗增殖作用，而DAA疗法通过直接抑制病毒复制实现快速病毒清除，但缺乏已知的直接免疫刺激。近期研究报告了DAA治疗后HCC发生和复发率升高，但亦有负面报告，抗病毒治疗模式对肿瘤生物学及术后预后的影响仍存在争议。因此，本研究旨在比较基于IFN与无干扰素治疗（IFN-free）后SVR患者中HCC的临床病理特征、肿瘤微环境及术后结局。

**二、研究方法与结论**

该研究为多中心回顾性研究，论文发表在《Cancer Medicine》。研究收集了2000年1月至2019年12月期间，九州肝脏外科研究组（包括九州大学、佐贺大学、久留米大学等16家机构）收治的534例SVR后HCC手术切除患者资料，最终纳入311例（排除复发HCC、数据缺失及SVR后1年内出现HCC的病例）。主要关键技术方法包括：（1）对患者临床病理数据进行描述性统计、Mann-Whitney U检验、卡方检验及Fisher精确检验； （2）采用Kaplan-Meier法计算累积总生存（OS）和复发率，并用log-rank检验比较生存曲线； （3）进行倾向评分匹配（1:1最近邻匹配，不替换）以平衡基线差异； （4）对204例样本进行程序性死亡配体1（PD-L1）和分化簇8（CD8）的免疫组织化学（IHC）染色，由两名盲法研究者评估。

**三、研究结果**

**3.1 患者特征**：311例患者中，男性212例，女性99例，中位年龄71岁。肿瘤中位直径2.6 cm，52例（16.7%）为多发肿瘤，38例（12.2%）为BCLC B或C期，77例（24.8%）呈低分化，91例（29.2%）镜下血管侵犯，167例（53.7%）肝纤维化F3-F4期。

**3.2 抗病毒治疗**：226例接受基于IFN治疗，85例接受无干扰素治疗（包括阿舒瑞韦+达卡他韦47例，索磷布韦+利巴韦林5例，帕立瑞韦/奥比他韦/利托那韦2例，索磷布韦/雷迪帕韦29例，格卡瑞韦/哌仑他韦2例）。

**3.3 临床病理因素与治疗的关系**：无干扰素治疗组中女性比例更高（p<0.0001），血小板计数更低（p<0.0001），AST、ALT、γGTP水平更低，Fib-4指数更高（p<0.0001），肿瘤更小（p<0.0001），影像学血管侵犯率更低（p=0.0114），BCLC分期更早（p=0.0131），更多符合米兰标准（p=0.0008），腹腔镜手术比例更高（p<0.0001），解剖性肝切除率更低（p=0.0117），手术时间更短（p=0.0316），出血量更少（p=0.0154），术后住院时间更短（p=0.0005），单结节型比例更高（p=0.0102），显微镜下肝纤维化更严重（p<0.0001）。

**3.4 基于IFN治疗与无干扰素治疗的预后分析**：Kaplan-Meier曲线显示，两组复发率、OS率和癌症特异性生存率均无显著差异（图2A-C）。从SVR到HCC发生的时间间隔在无干扰素组显著短于IFN组（p<0.0001）。倾向评分匹配后（各66例），两组复发率、OS率和癌症特异性生存率仍无统计学显著差异（图4A-C）。

**3.5 生存曲线（免疫组化）**：在204例HCC组织样本中，45例（22.1%）PD-L1阳性，92例（45.1%）CD8阳性。在基于IFN治疗组中，PD-L1阳性HCC的OS显著短于阴性组（p=0.0183），但复发率无差异；CD8阳性组复发率显著低于阴性组（p=0.0292），但OS无差异。在无干扰素治疗组中，PD-L1和CD8与复发率或OS均无关。

**四、讨论与结论**

**研究结论（翻译）**：与基于IFN的治疗组相比，无干扰素治疗组在HCC切除术后复发率、OS率和癌症特异性生存率方面未观察到统计学显著差异。这些发现表明，SVR后手术治疗的HCC的术后结局在两个治疗时代具有可比性。两个治疗组在HCC切除术后均需要进行随访。

**讨论总结**：本多中心研究显示，成功根除HCV（无干扰素治疗）的患者在初始HCC根治性治疗后的复发率、OS和癌症特异性生存率与接受基于IFN治疗的患者相似。无干扰素治疗组血小板计数更低、Fib-4指数更高，这可能与治疗前患者背景差异有关（日本在IFN时代，肝功能差或血小板减少的患者不适合IFN治疗，而在DAA可用时更可能接受无干扰素治疗）。无干扰素治疗组从SVR到HCC发生的时间间隔更短，可能与其背景肝病更晚有关，但需谨慎解释。在基于IFN治疗组中，PD-L1表达与OS相关，CD8与复发率相关；而无干扰素治疗组中这两个标志物均无预后意义。这可能与IFN的免疫调节和抗增殖效应缓慢恢复免疫功能，而DAA快速清除病毒可能影响肝脏微环境中的免疫重建有关。研究存在局限性：两组观察期不同，仅纳入手术治疗的SVR后HCC病例，不能反映人群基线HCC发病率；复发分析未将死亡作为竞争风险建模；术后复发治疗的时间异质性可能影响结果。