治疗性氧与医用空气治疗普拉德-威利综合征婴儿中枢性睡眠呼吸暂停的比较：一项概念验证性随机交叉试验

《Sleep Medicine》：A comparison of therapeutic oxygen versus medical air for the treatment of central sleep apnea in infants with Prader-Willi syndrome; A proof-of-concept randomized crossover trial

　　

本研究旨在比较补充氧气与医用空气对普拉德-威利综合征（Prader-Willi syndrome, PWS）婴儿中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea, CSA）的治疗作用。PWS是一种复杂的遗传性疾病，由15号染色体q11-13区域父源表达基因缺失所致，临床表现为下丘脑功能障碍，包括内分泌异常、发育迟缓、嗜睡、睡眠结构改变及睡眠呼吸紊乱。其中CSA在2岁以下婴儿中尤为 prevalent，估计患病率为25%-53%，可导致严重低氧血症、认知发育受损及死亡风险增加。

本研究采用随机、对照、交叉试验设计，在加拿大SickKids医院开展。纳入标准为：年龄<2岁、经基因确诊的PWS婴儿，未接受生长激素治疗，多导睡眠图（polysomnogram, PSG）显示CSA（中枢性呼吸暂停低通气指数，central apnea-hypopnea index, CAHI >5次/小时）。排除标准包括：≤37周早产、缺氧缺血性脑病或卒中病史、其他可导致睡眠呼吸紊乱的合并症、非因中枢性呼吸暂停需补充氧气者。

研究采用1:1计算机随机序列分配，受试者随机接受医用空气或补充氧气作为首要干预。治疗条件对PSG评分技师和解读医师设盲。受试者于基线PSG后2周内完成第二次分夜PSG，前半段接受一种气体，经完整睡眠周期（含快速眼动睡眠，rapid eye movement, REM）后切换为另一种气体。气体初始流量为0.5 L/min，以0.5 L/min递增滴定至最大2.0 L/min，每种气体至少使用20 min。若基线血氧饱和度<92%或CAHI>5次/小时，则滴定至血氧饱和度≥92%。主要结局为补充氧气与医用空气之间CAHI的差异；次要结局包括睡眠结构、阻塞性呼吸暂停低通气指数（obstructive apnea-hypopnea index, OAHI）及气体交换指标。

PSG按美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine, AASM）标准进行，包括6导脑电图、2导眼电图、3导肌电图、胸腹呼吸运动（电感体积描记法）、鼻气流（压力传感器）、脉氧饱和度（pulse oxygen saturation, SpO₂）、经皮二氧化碳（transcutaneous CO₂, tcCO₂）及呼气末二氧化碳（end-tidal CO₂, etCO₂）监测。主要分析采用线性混合效应模型，固定效应包括治疗、基线CAHI和治疗周期，随机截距控制个体内相关。最优流量定义为产生最低CAHI的流速。

普拉德-威利综合征（Prader-Willi syndrome, PWS）是一种由15号染色体q11-13区域父源表达基因缺失引起的复杂遗传病，发病率约为1/10000至1/25000活产婴儿。该病以下丘脑 dysfunction 为核心病理基础，临床表现涵盖内分泌异常、发育迟缓、嗜睡、睡眠结构紊乱及睡眠呼吸障碍（sleep-disordered breathing, SDB）。在婴幼儿期，中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea, CSA）尤为突出，患病率估计为25%-53%，而阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）则随年龄增长及肥胖、腺样体扁桃体肥大的出现而逐渐成为主要问题。

CSA对PWS婴儿危害显著，可导致严重低氧血症、认知发育受损，甚至增加死亡风险。PWS儿童年死亡率约为3%，死因多与呼吸或心肺功能衰竭相关，常由肺部或全身性感染诱发并因呼吸暂停而加剧。此外，慢性间歇性低氧可损害神经系统发育，影响心血管健康及整体生活质量。尽管CSA常随年龄增长改善，但部分患儿可持续存在或合并OSA及夜间低通气。

目前，PWS婴儿CSA的标准管理策略为补充氧气治疗，但其作用机制尚不明确：补充氧气的治疗效益究竟是源于吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen, FiO₂）的升高，抑或源于气流对呼吸中枢的非特异性刺激效应，仍有待阐明。若气流本身即可产生类似效果，则医用空气应能达到与氧气相近的疗效。区分这两种机制对于优化治疗策略至关重要。基于此，研究人员设计了这项概念验证性随机交叉试验，旨在比较补充氧气与医用空气（提供等效气流刺激但不增加FiO₂）对PWS婴儿CSA的疗效，判断氧气是单纯改善氧合还是能够稳定呼吸控制、减少中枢性呼吸事件。

该研究于2017年3月至2024年12月在加拿大SickKids医院开展，纳入10例生长激素未使用的、基因确诊PWS婴儿（中位年龄6.0个月，4例男性），基线中位CAHI为9.0次/小时。受试者接受分夜PSG，随机先后接受医用空气和补充氧气，每种气体至少20 min，流量0.5-2.0 L/min滴定，经最优流量分析后发现：补充氧气较医用空气显著降低CAHI（调整后差值-7.7次/小时，95%置信区间-15.2至-0.1；p=0.048；调整后均值1.8 vs 9.4次/小时），提高血氧饱和度最低值（+8.2%，p<0.001）和平均血氧饱和度（+2.1%，p=0.009），降低氧减指数（oxygen desaturation index, -12.3次/小时，p=0.046），经皮CO₂轻度降低（-2.2 mmHg，p=0.024），无临床意义的CO₂潴留。睡眠结构及阻塞性指标无显著变化。

该研究的技术方法主要包括：队列来源为SickKids医院睡眠门诊连续招募的PWS婴儿；采用随机交叉试验设计，计算机生成1:1随机序列，对PSG评分技师和医师设盲；使用Natus^? SleepWorks系统进行标准I级PSG数据采集，监测参数涵盖脑电、眼电、肌电、呼吸运动、气流、SpO₂、tcCO₂及etCO₂；主要结局采用线性混合效应模型分析，Wilcoxon符号秩检验进行敏感性验证，设定最优流量为个体最佳生理反应对应的流速。

研究的主要结果如下。研究人群与基线特征：筛查20例，最终纳入10例，中位年龄6.0个月，50%需鼻胃或胃造瘘管喂养，2例合并胃食管反流。基线PSG显示中位总睡眠时间420 min，睡眠效率85%，REM睡眠潜伏期缩短（46.0 min）。中位CAHI 9.0次/小时，中央呼吸暂停持续时间5.9 s，OAHI 0.8次/小时（60%无OSA），平均SpO₂ 97.6%，SpO₂最低值83.0%，氧减指数13.7次/小时，无低通气发生。

主要结局——中枢性呼吸暂停低通气指数：第二次PSG距基线中位28天。线性混合效应模型显示，补充氧气较医用空气显著降低CAHI（调整后均值1.8 vs 9.9次/小时），无显著周期效应或治疗-顺序交互作用。Wilcoxon符号秩检验敏感性分析证实该结果（p=0.03）。

次要探索性结局：补充氧气在最优流量下改善氧合指标，提高SpO₂最低值（均值差8.2%，95%CI 3.7-12.6；p=0.0015）和平均SpO₂（2.1%，0.7-3.5；p=0.0085），降低氧减指数（-12.3次/小时，-24.2至-0.3；p=0.0455）。tcCO₂轻度降低（-2.2 mmHg，-4.1至-0.4；p=0.024），etCO₂差异无统计学意义。总睡眠时间、觉醒指数及OAHI无显著差异。

敏感性分析：非参数检验验证了主要发现，支持补充氧气降低CAHI及改善氧合的结论，tcCO₂、总睡眠时间、觉醒指数和OAHI仍无显著差异，与主要分析一致。

讨论部分，研究人员首先阐述了PWS婴儿CSA的病理机制：下丘脑功能障碍、肌张力低下、脑干发育不成熟及NDN（necdin）基因缺失导致pre-B?tzinger复合体功能异常，共同造成呼吸驱动不稳定。间歇性低氧可触发通气过量，使PaCO₂降至呼吸暂停阈值以下，形成周期性呼吸的自我维持循环；而PWS患者高碳酸血症觉醒反应延迟，进一步阻碍事件恢复。在本研究中，医用空气的效应具有高度异质性：部分婴儿CAHI改善，部分恶化，4例出现反常增加，提示单纯气流刺激并不能可靠稳定该人群的呼吸控制，反而可能作为非特异性扰动加剧不稳定反馈系统的波动。相比之下，补充氧气产生更为一致的CAHI降低，其机制可能在于减轻间歇性低氧、弱化驱动中枢性呼吸暂停传播的通气过量-不足循环，从而稳定氧驱动的反馈环路。

与既往研究比较，本结果与之一致但具有独特优势：受试者为更年幼、 exclusively 生长激素未使用者，减少了治疗相关混杂。Urquhart等报道CAHI从4.7降至2.5次/小时，但基线严重程度较低且包含生长激素暴露者；Cohen等报道CAHI从14.0降至1.0次/小时。本研究基线CAHI更高（9.0次/小时），且 exclusively 为生长激素未使用者。成人PWS研究亦支持高氧状态可增加分钟通气量，而低氧条件未能引出预期通气或觉醒反应，提示提高FiO₂可改善低氧通气反应、稳定呼吸。

关于阻塞性事件和低通气：本研究婴儿期OSA少见（仅40%且多为轻度），均与CSA共存，印证了PWS睡眠呼吸障碍的年龄轨迹——婴儿期以CSA为主，OSA随年龄增长因肥胖和腺样体扁桃体肥大而出现。与年长儿童队列不同，本研究无低通气发生，既往学龄儿童研究报道CSA合并低通气更常见于中央低通气而非中央呼吸暂停者，可能反映年龄相关的呼吸控制变化及合并症影响。本研究提示，年长患儿中报道的高碳酸血症觉醒阈值升高在婴儿期尚未显现，存在发育阶段性差异。

研究局限性包括：流量可变（0.5-2.0 L/min）而非固定，比较基于最优反应流量；分夜设计限制了每种条件的暴露时长，部分流量段观察时间较短（最短10 min）；未设洗脱期，但氧气的快速肺泡清除及混合效应模型调整可缓解；研究跨越了AASM评分标准更新期，虽未按最新标准重新评分，但受试者内比较及一致评分环境减少了影响；缺乏婴儿CAHI正常值标准，难以区分病理性与发育性中枢呼吸变异。

研究结论：在这项概念验证性随机交叉试验中，与医用空气相比，补充氧气对PWS婴儿CSA产生更一致的呼吸暂停负荷降低作用，尽管对气流相关刺激的反应存在变异。这些发现表明氧气的益处不能归因于单纯气流效应，而可能反映了对氧-CO₂反馈控制的稳定化及驱动中枢事件的通气过量的减少。医用空气的异质性反应进一步凸显了该人群呼吸控制的不稳定性及通气反应性的显著个体差异。总体而言，这些结果支持将补充氧气作为PWS婴儿早期CSA的有效一线治疗。