《Surgical Oncology》：Association Between Surgical Extent and Outcomes for Low-Risk 2–4 cm Differentiated Thyroid Cancer in the 2025 ATA Era: A SEER Competing-Risk Analysis with Nomogram
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摘要
目的：2025版美国甲状腺协会（ATA）指南支持对低风险2–4 cm分化型甲状腺癌（DTC）考虑采用甲状腺腺叶切除术（LT），但这一“灰色地带”人群中关于癌症特异性死亡（CSD）的证据仍然有限。研究人员利用基于人群的队列评估LT与全甲状腺切除术（TT）
摘要
目的：2025版美国甲状腺协会（ATA）指南支持对低风险2–4 cm分化型甲状腺癌（DTC）考虑采用甲状腺腺叶切除术（LT），但这一“灰色地带”人群中关于癌症特异性死亡（CSD）的证据仍然有限。研究人员利用基于人群的队列评估LT与全甲状腺切除术（TT）在CSD方面的关联，并构建探索性CSD预测工具。
方法：基于SEER 2000–2022数据，纳入甲状腺内、2–4 cm、N0M0且接受LT或TT、未行放射治疗或化学治疗的DTC患者。经1:1倾向评分匹配（PSM）后，分析总生存（OS）和癌症特异性生存（CSS）。采用Fine–Gray竞争风险模型评估CSD和其他原因死亡（OCD），并将独立预测因素纳入列线图。
结果：共识别4,192例患者，匹配后纳入1,620例（LT 810例；TT 810例）。LT与更高的总死亡率或癌症特异性死亡率均无关联。在多变量Fine–Gray模型中，TT显示出更高的CSD亚分布风险（subdistribution hazard），但该关联可能反映残余混杂。亚组分析提示，在较低风险情境下——肿瘤21–30 mm、单灶性疾病以及未进行淋巴结评估——LT与更低的CSD相关；而在31–40 mm肿瘤或多灶性疾病中，这种差异减弱。该列线图在探索性CSD风险分层方面表现出可接受的区分度和校准度。
结论：在严格界定的ATA-2025低风险2–4 cm DTC队列中，与TT相比，LT并未与更高CSD相关。该竞争风险列线图可用于提供探索性的个体化风险分层，而非直接指导这一“灰色地带”人群的手术方式选择。
该文发表于《Surgical Oncology》，聚焦2025版美国甲状腺协会（ATA）指南背景下低风险2–4 cm分化型甲状腺癌（DTC）的手术范围选择问题。分化型甲状腺癌总体预后良好，但在手术策略上，甲状腺腺叶切除术（LT）与全甲状腺切除术（TT）的优劣长期存在争议。对于最大径≤1 cm的微小癌，多数指南已形成较一致意见，认为LT通常足够且安全；然而对于1–4 cm，尤其是2–4 cm肿瘤，则处于既非微小癌、又非明确高危的“灰色地带”。TT理论上有利于放射性碘（RAI）治疗及生化监测，但也增加甲状旁腺功能减退、喉返神经损伤及终身甲状腺激素依赖等风险。因此，在无明显高危信号的2–4 cm DTC患者中，是否仍应将TT视为默认方案，或相当比例患者可安全接受LT而不增加癌症特异性死亡（CSD）风险，成为当前临床决策中的关键问题。
2015版ATA指南首次明确提出，在低风险、单侧cT1b–T2N0M0 DTC中，LT可作为TT的替代方案。至2025版ATA指南，风险分层更强调年龄、肿瘤分级、多灶性、淋巴结负荷及局部侵犯等综合因素，进一步弱化单一肿瘤大小阈值的决定作用，并倾向于将低风险2–4 cm DTC的首选初始术式指向LT，而非默认TT。然而，既往多数真实世界研究常混合T1/T2分期、不同组织学类型及接受RAI治疗的患者，主要报告总生存（OS）或癌症特异性生存（CSS），较少在老年患者其他原因死亡（OCD）负担较重的背景下，使用竞争风险方法专门评估CSD。因此，本研究的开展具有明确必要性：其目的在于围绕ATA-2025强调的“2–4 cm、结构局限、总体低风险”人群，提供更聚焦、更符合临床争议核心的观察性证据。
研究人员利用美国国家癌症研究所SEER数据库2000–2022年资料，构建严格限定的低风险2–4 cm DTC队列，比较LT与TT对长期肿瘤相关结局的影响，并进一步建立基于竞争风险模型的CSD预测列线图。研究结论显示，在严格定义的ATA-2025低风险2–4 cm DTC患者中，LT并未较TT增加CSD风险；相反，在匹配后竞争风险模型中，TT与更高CSD亚分布风险相关，但作者强调这一结果更可能受残余混杂和适应证偏倚影响，而不能被解读为TT本身具有有害作用。该研究的重要意义在于：其结果为低风险2–4 cm DTC中LT的可行性提供了针对性支持，呼应了ATA-2025避免低风险患者过度治疗的理念，并提出可用于探索性个体化风险分层的列线图工具。
在方法上，研究主要采用以下关键技术路径：首先，从SEER 17个登记系统中筛选2000–2022年初诊DTC病例，纳入甲状腺原发、病理证实、肿瘤直径21–40 mm、N0M0、局限于甲状腺且未接受放疗或化疗者；其次，以LT或TT为暴露因素，利用1:1倾向评分匹配（PSM）平衡年龄、性别、种族、婚姻状态、肿瘤大小、分级、多灶性、淋巴结评估及社会经济变量；再次，采用Kaplan–Meier（KM）法分析OS和CSS，运用累积发生函数（CIF）和Fine–Gray亚分布风险模型分析CSD与OCD；最后，将多变量模型中的显著因素纳入列线图，并以时间依赖受试者工作特征曲线（ROC）、校准曲线、Brier评分和决策曲线分析（DCA）进行内部验证。
在研究结果部分，论文首先在“3.1. Baseline characteristics”中说明，研究最终纳入4,192例2–4 cm DTC患者，其中LT 811例，TT 3,381例。匹配前两组存在明显基线不平衡：LT组患者年龄更大、男性比例略高，更少接受淋巴结评估，也更少表现为多灶性，提示术式选择受到患者特征、肿瘤负荷及社会经济因素共同影响。经1:1 PSM后，得到1,620例匹配患者，绝大多数协变量标准化差异（SMD）降至0.10以下或接近0.10，说明测量到的基线差异已得到明显改善，为后续结局比较提供了更可比的基础。
在“3.2. OS and CSS according to extent of surgery”中，研究人员报告全队列中位随访时间为111个月，提示具有较充分的长期观察窗口。匹配前，TT组OS略低于LT组，而CSS差异无统计学意义。匹配后，LT与TT的OS曲线几乎重叠，提示在平衡基线后，扩大甲状腺切除范围并未带来额外总生存获益；而CSS方面，LT在整个随访期表现出轻度但具有统计学意义的优势，不过两组绝对CSD风险均较低。这一结果促使研究进一步转向更适合该疾病情境的竞争风险分析框架。
在“3.3. Competing-risk analysis of CSD and OCD”中，研究以OCD作为竞争事件，对CSD进行更精细的评估。匹配前，LT与TT在CSD累积发生率上差异不显著，但LT组OCD更高，作者认为这更可能反映LT组患者年龄较大、合并症负担更重，而非术式本身效应。匹配后，LT组1年、3年、5年CSD累积发生率分别为0.3%、0.3%和0.4%，而TT组分别为0.6%、1.3%和2.0%，两组差异具有统计学意义。OCD方面，LT组仍略高于TT组，但绝对差异较小。预设亚组分析进一步显示：在年龄≥55岁患者中，LT与更低CSD相关，且OCD无显著差异；在<55岁患者中，两组CSD和OCD均无显著差异。按肿瘤大小分层，21–30 mm亚组中LT与较低CSD及OCD相关，而31–40 mm亚组未见此差异。对于单灶性疾病，LT在CSD和OCD方面均低于TT；而多灶性亚组两种术式差异不明显。未进行淋巴结评估者中，TT的CSD和OCD累积风险高于LT；已进行淋巴结评估者中，两种术式差异不显著。敏感性分析在仅限乳头状甲状腺癌（PTC）、排除未知分级或移除淋巴结评估变量后，主要结论总体保持稳定。
在“3.4. Multivariable Fine–Gray model”中，研究人员建立多变量Fine–Gray模型，以CSD为结局、OCD为竞争事件。结果显示，相较LT，TT与更高CSD亚分布风险相关，sHR为2.43。年龄≥55岁是最强危险因素之一，sHR为5.64；肿瘤大小31–40 mm较21–30 mm风险更高，sHR为1.79；II–IV级较I级肿瘤风险升高，sHR为2.82；未婚状态也与更高CSD相关，sHR为1.72。性别、种族、多灶性、淋巴结评估、家庭收入及地区类型在模型中未显示独立统计学意义。该部分结果强调，在ATA-2025的风险分层逻辑下，年龄、肿瘤大小与分级仍是决定预后的核心驱动因素，而TT并未显示出降低CSD风险的证据。
在“3.5. Competing-risk nomogram”中，作者基于年龄、肿瘤大小、肿瘤分级、婚姻状态和手术范围构建了预测1年、3年和5年CSD的列线图。时间依赖ROC分析显示，无论训练集还是验证集，列线图在各时间点的曲线下面积（AUC）均处于中等至较高水平，提示具有较好的区分能力；校准曲线与45°参考线接近，说明预测风险与观察风险一致性较高；各时间点Brier评分均<0.20，表明整体预测误差较低；DCA提示在约0.05–0.60阈值概率范围内，该模型较“全部治疗”或“均不治疗”策略具有更高净获益。作者明确指出，该列线图的定位是探索性个体化CSD风险分层工具，而非直接用于判断应选择LT还是TT的因果决策工具。
讨论部分主要围绕结果的临床意义、与既有指南及文献的一致性、潜在偏倚来源以及研究局限展开。研究人员指出，该研究与ATA指南从2015到2025的演变趋势相吻合，即逐渐弱化单纯以肿瘤大小决定术式的传统思路，转而强调综合风险评估。在这一背景下，本研究通过严格限定研究对象并结合PSM与Fine–Gray模型，为低风险2–4 cm DTC中LT不劣于TT提供了更具针对性的观察性支持。同时，作者特别强调，TT与更高CSD风险的观察性关联不能被理解为TT本身“有害”，因为SEER缺乏血管侵犯、切缘状态、微观与肉眼甲状腺外侵犯细节、对侧可疑结节、BRAF/TERT等分子标志物、术者经验和医院手术量等关键信息，这些数据库外因素可能同时影响术式选择和预后，从而导致无法完全消除的适应证混杂。作者还指出，TT意味着更大手术范围及更高并发症和终身激素替代负担，而这些终点无法在SEER中直接评价。研究局限包括回顾性观察设计、残余混杂不可避免、缺乏复发和并发症资料、肿瘤分级缺失比例较高、死亡证书编码可能导致CSD误分类，以及列线图仅进行了SEER内部验证，尚缺乏外部验证。
研究结论部分可译为：总之，在ATA指南由2015版演进至2025版的背景下，研究人员利用大规模、长期随访的SEER数据，在竞争风险框架下以癌症特异性死亡（CSD）为主要终点，比较了严格定义的低风险2–4 cm分化型甲状腺癌（DTC）队列中甲状腺腺叶切除术（LT）与全甲状腺切除术（TT）的结局，并构建了探索性风险预测工具。结果表明，在经选择的低风险2–4 cm DTC患者中，与TT相比，LT并未与更高CSD相关，尤其在21–30 mm肿瘤、单灶性、低分级及未进行淋巴结评估等较低风险情境中更为明显。相反，对于接近4 cm、II–IV级、多灶性、存在可疑对侧结节或预期需要RAI辅助强化随访的肿瘤，TT仍可在个体化临床决策中予以考虑。整合年龄、肿瘤大小和分级、婚姻状态及手术范围的竞争风险列线图，可作为探索性风险分层工具，而非直接指导LT与TT选择的依据。未来仍需结合分子分型、详细复发与并发症数据及外部验证，进一步明确这些结果在ATA-2025时代个体化外科决策中的应用价值。
