PLK4抑制剂RP-1664通过双重作用机制，在神经母细胞瘤的临床前模型中展现出强大的疗效

《Nature Communications》：The PLK4 inhibitor RP-1664 demonstrates potent efficacy in neuroblastoma preclinical models through a dual mechanism of sensitivity

　　

摘要

最近的研究表明，抑制polo样激酶4（PLK4）可导致具有17号染色体q区编码的TRIM37基因拷贝数增多的癌症出现合成致死效应，这是因为该蛋白参与了中心体复制和有丝分裂纺锤体的形成过程。我们在此发现，17号染色体q区/TRIM37基因的增多是高危神经母细胞瘤的典型特征，它会使患者来源的细胞系对新型PLK4抑制剂RP-1664产生高度敏感性。研究还表明，在低剂量下RP-1664会以与TRIM37无关的方式促使中心体数量增加，进而导致这种敏感性。CRISPR筛选和活细胞成像实验显示，当中心体数量增加后，神经母细胞瘤细胞由于无法聚集或使多余的中心体失活，而会陷入多极有丝分裂状态。在15个人类神经母细胞瘤衍生异种移植模型中，单独使用RP-1664就展现出了强大的抗肿瘤作用；在转基因的MYCN驱动型小鼠神经母细胞瘤模型中，该药物还能显著延长小鼠的生存时间。将RP-1664与针对GD2靶点的化学免疫疗法联合使用后，9只患有MYCN驱动型小鼠神经母细胞瘤的小鼠中有6只保持了完全缓解状态。这些数据为PLK4抑制剂在高危神经母细胞瘤以及其他存在体细胞获得性TRIM37基因过表达的癌症中的临床应用提供了依据。