阿莫西林-克拉维酸对大肠杆菌引起的尿路感染的分子药效学研究

《Nature Communications》：Molecular pharmacodynamics of amoxicillin-clavulanic acid for urinary tract infections caused by Escherichia coli

　　

摘要

阿莫西林-克拉维酸（AMX-CLV）是一种广泛用于治疗大肠杆菌的口服β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组合。其临床疗效主要体现在泌尿系统感染方面，而这种针对性疗效的机制至今仍不明确。我们通过空心纤维感染模型来模拟人体血浆和尿液中的药物动力学特性，发现类似血浆的环境会迅速筛选出原本就存在的耐药亚群；而尿液环境则能持续发挥杀菌作用，且不会导致耐药性的产生。在血浆药物暴露后的基因组及转录组分析显示，该疗法会选择性强化那些本身携带与氧化应激相关的突变、能够激活SOS反应并促使blaTEM-1基因扩增的耐药菌株，从而导致β-内酰胺酶过量产生，最终使治疗失败。相比之下，尿液中较高的克拉维酸浓度可直接发挥抗菌作用，消灭这些耐药亚群。我们的研究结果表明，局部药物动力学环境会从根本上影响β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂治疗过程中的微生物进化路径，这既解释了AMX-CLV疗效有限的原因，也揭示了应激反应、基因组可塑性以及药物在体内的分布之间的动态相互作用对治疗结果的影响。