由羰基/亚胺双有机活化驱动的氨基甲基膦酸酯直接不对称α-C共轭加成反应

《Nature Communications》：Direct Asymmetric α-C Conjugate Addition of Aminomethylphosphonate Enabled by Carbonyl/Iminium Double Organoactivation

　　

摘要

作为α-氨基酸的重要生物等价物，手性α-氨基膦酸具有多种生物活性，被广泛用于制药领域。将氨基甲基膦酸直接不对称地加成到α,β-不饱和酮上，是一种制备具有生物活性的手性膦酸1-吡咯啉的有趣方法。然而，由于氨基甲基膦酸的α-C–H酸性较低、膦酸基团带来的显著空间位阻以及副反应的干扰，这一转化过程仍然具有挑战性。在本研究中，我们采用一种有机-有机双重活化策略，利用吡哆醛将氨基甲基膦酸活化为活性碳负离子，同时用吡咯烷将α,β-不饱和酮转化为活性亚胺离子，从而实现了NH₂-未保护氨基甲基膦酸对α,β-不饱和酮的直接手性选择性α-C加成。通过该方法，我们以高产率合成了多种手性膦酸1-吡咯啉，其立体选择性和对映选择性都非常优异（产率高达99%，立体选择性比超过20:1，对映体过量率为99%）。此外，该方法还可用于一锅法连续合成结构多样的季铵型α-氨基膦酸衍生物。