摘要
背景/目标：微管靶向药物是癌症化疗中的重要手段；然而，由于显著的毒性、药代动力学不稳定性以及易受多药耐药转运蛋白的影响，其临床应用受到限制。本研究旨在探讨在基于磺胺类的秋水仙碱作用位点配体中，用萘结构取代苯环所带来的影响，以期找到具有更好特性的新型抗增殖候选药物。方法：我们设计、合成并评估了35种含有不同芳基团和磺胺氮取代基的萘磺胺类化合物库。这些化合物对多种癌细胞系的抗增殖活性进行了检测。同时通过荧光显微镜观察、细胞周期分析及细胞死亡检测等机制研究，来评估这些化合物对微管聚合动态及细胞命运的影响。此外还通过分子对接和计算机药代动力学分析，验证其在秋水仙碱作用位点的结合方式，并判断其作为药物的潜力。结果：仅有含有三甲氧基苯基的化合物在亚微摩尔浓度范围内表现出抗增殖活性，这说明该结构元素是必需的。其中活性最强的化合物(2)在多种癌细胞系中的IC50值处于数十纳摩尔级别（67–104 nM）。显微镜观察显示这些化合物能破坏细胞内的微管聚合。与秋水仙碱不同，这类化合物不会引发典型的有丝分裂停滞，而是导致细胞凋亡。计算机分析也证实了它们能在秋水仙碱作用位点结合，且具有较好的药代动力学预测特性。结论：本文所述的萘磺胺类化合物通过与秋水仙碱不同的机制展现出强大的抗增殖活性，加之其良好的计算机预测药代动力学特性，使其成为进一步开发为抗肿瘤药物的有希望的候选物。
