《Cells》：Determinants of Colorectal Cancer: An Integrative Immunometabolic Framework Linking Biomarkers, Therapy, and the Diet–Microbiota Axis
结直肠癌（CRC）仍然是与癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一，并具有显著异质性，而这种异质性并不能仅由遗传改变得到充分解释。新近证据表明，代谢重编程是驱动肿瘤行为的核心因素，它将糖酵解、线粒体功能、脂质与氨基酸代谢以及自噬整合为协同网络，且其作用范围超越癌细胞本身，延伸至肿瘤微环境（TME）。肿瘤—免疫代谢竞争以及代谢物介导的信号传导塑造免疫反应，且常常促进免疫抑制和免疫治疗耐药，尤其是在微卫星稳定型（MSS）CRC中。肥胖、胰岛素抵抗以及饮食—微生物群轴等全身性因素进一步调节肿瘤代谢和免疫功能，从而强化疾病进展。反映这些多层级相互作用的代谢生物标志物，涵盖肿瘤内在通路、免疫构成以及宿主代谢，为改进患者分层和治疗靶向提供了有前景的机会，尽管临床验证仍然有限。当前治疗手段，包括化疗、靶向药物和免疫检查点抑制剂，虽在特定亚群中有效，但仍受耐药机制限制。在本综述中，研究人员提出一个整合性免疫代谢框架，其中肿瘤、免疫及全身代谢过程共同演化，从而界定CRC进展及治疗反应。通过联合性和代谢导向策略靶向这一相互连接的网络，可能实现精准治疗，尤其适用于免疫治疗耐药的MSS型CRC。
1. Introduction
本文首先指出，结直肠癌（CRC）虽已建立以基因结构为基础的传统分类体系，但相似分子改变的肿瘤之间在生长动力学、转移潜能、免疫互作及治疗反应方面仍存在显著差异，因此单纯遗传框架不足以解释CRC的生物学异质性。文章据此提出，代谢组织方式是决定肿瘤行为的重要层面。CRC细胞在环境压力和治疗压力下，会协同激活糖酵解、线粒体呼吸、脂质重塑、氨基酸代谢和自噬等程序，这些过程并非彼此孤立，而是构成相互联结的代谢状态，进而影响增殖、侵袭、免疫逃逸和药物敏感性。
进一步地，作者强调这种代谢适应并不限于肿瘤细胞，而是延伸至肿瘤微环境（TME）。在TME中，营养竞争、代谢物交换和氧化还原限制共同塑造基质细胞和免疫细胞功能。尤其在微卫星稳定型（MSS）CRC中，免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效受限，提示其耐药性可能部分源于TME中的免疫代谢约束。同时，肥胖、胰岛素抵抗、慢性炎症、脂肪组织功能障碍、饮食和肠道微生物群组成等系统性因素，也通过营养供给、内分泌信号和炎症调控参与CRC进展。基于上述观察，文章提出一种整合性免疫代谢框架，将肿瘤内在代谢、微环境互作和系统代谢条件纳入统一视角，用以支持更优的患者分层与个体化治疗策略。
2. Metabolic Biomarkers in CRC
本部分围绕CRC中的代谢生物标志物展开，指出尽管转移性CRC（mCRC）总体生存（OS）已有改善，但治疗耐药仍普遍存在。现有临床主要依赖错配修复缺陷（dMMR）、高微卫星不稳定性（MSI-H）、HER2扩增以及RAS/BRAF突变等标志物，但对于占大多数的错配修复完整型（pMMR）/MSS CRC，仍缺乏足够有效的预测指标。作者据此提出，应从整合性免疫代谢网络中理解生物标志物，而非将其视作孤立分子异常。
2.1. Metabolic Signaling Kinases
作者将代谢相关激酶界定为上游调控层，重点讨论磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素机制靶蛋白（mTOR）轴、AMP激活蛋白激酶（AMPK）以及丙酮酸脱氢酶激酶（PDKs）。PI3K/AKT/mTOR轴在CRC中频繁失调，促进糖酵解、脂质合成和合成代谢生长，并与肿瘤起始、进展、转移及耐药相关。mTOR过表达与较差预后和较高肿瘤突变负荷相关。AMPK则体现明显情境依赖性：其失活可促进肿瘤进展，而在葡萄糖受限条件下的活化又可通过线粒体自噬支持氧化磷酸化（OXPHOS）和肿瘤生存。PDK4通过抑制丙酮酸脱氢酶复合体，推动糖酵解依赖，促进侵袭、抗凋亡和化疗耐药。作者认为，这些激酶不仅具有预后价值，更可能通过综合特征改善患者分层。
2.2. Glucose Metabolism
本文指出葡萄糖代谢重编程是CRC代谢表型的核心。溶质载体家族2成员1（SLC2A1）编码的葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）介导葡萄糖摄取，其高表达与晚期分期、淋巴结转移及OS下降相关，并受KRAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）调控。己糖激酶2（HK2）高表达与肿瘤侵袭性、多药耐药及上皮—间质转化（EMT）相关，并通过稳定Twist1参与奥沙利铂耐药。丙酮酸激酶M2（PKM2）兼具代谢与转录调节功能，其上调与转移和不良预后相关，且与β-连环蛋白（β-catenin）轴共同促进Warburg效应。乳酸脱氢酶A（LDHA）则通过增加乳酸生成和酸化TME促进侵袭与转移。作者强调，这些糖酵解相关标志物不仅反映肿瘤增殖能力，也与免疫抑制和ICIs耐药有关。
2.3. Amino Acid Metabolism
文章指出，氨基酸代谢除参与蛋白质合成外，还支持核苷酸和脂质生成、氧化还原稳态及表观遗传调控。谷氨酰胺代谢和丝氨酸—甘氨酸一碳（SGOC）网络在CRC中尤为重要。磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）、磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）和磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）等丝氨酸合成通路酶常上调，并与侵袭性临床病理特征和5-FU耐药相关。色氨酸经吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1/2）和色氨酸2,3-双加氧酶2（TDO2）催化生成犬尿氨酸，从而促进免疫耐受、转移进展及较差预后。L型氨基酸转运蛋白1（LAT1）高表达与肿瘤侵袭性、转移潜能和生存下降相关。整体而言，氨基酸代谢相关基因特征有望用于风险预测与免疫治疗反应评估。
2.4. Lipid Metabolism
脂质代谢被描述为CRC中最稳定重编程的代谢程序之一。脂肪酸合成酶（FASN）介导新生脂肪生成，其高表达与侵袭性表型、不良结局、奥沙利铂耐药和铁死亡抵抗相关。长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）则将脂质重塑与铁死亡敏感性联系起来，其变化影响脂质过氧化、奥沙利铂敏感性及免疫细胞浸润。溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（LPCAT1）通过调控膜脂饱和度影响铁死亡易感性。CD36等脂质摄取分子则赋予肿瘤额外的代谢灵活性。与此同时，脂肪酸氧化（FAO）相关酶，尤其肉毒碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A），与CRC增殖、干性、EMT、转移及免疫抑制相关。作者认为，脂质代谢应从单一酶标志物转向整合特征评估，以增强临床分层能力。
2.5. TCA Cycle and OXPHOS Metabolism
本节强调，尽管糖酵解显著增强，线粒体代谢和三羧酸（TCA）循环在CRC中仍然功能活跃。柠檬酸合酶（CS）及其CRC特异性剪接变体CS-ΔEx4与肿瘤复发和生存下降相关，并可通过代谢物积累和表观遗传改变促进致癌程序。异柠檬酸脱氢酶（IDH）1/2表达失衡、琥珀酸脱氢酶（SDH）和延胡索酸水合酶（FH）活性下降均与肿瘤侵袭、代谢重编程和不良预后相关。高OXPHOS活性、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）上调以及NDUFA4L2高表达则与转移潜能、5-FU耐药和OS下降相联系。文章据此提出，线粒体代谢特征可作为CRC侵袭性和治疗反应的重要补充标志。
2.6. Autophagy
作者指出，自噬在CRC中具有双重和情境依赖性作用：在早期可能抑制恶性转化，而在进展期则支持肿瘤细胞存活、侵袭和耐药。经典标志物微管相关蛋白1轻链3B（MAP1LC3B）、Beclin-1（BECN1）及p62/SQSTM1在不同研究中与生存和侵袭性呈现复杂关联，提示单一指标解释力有限。自噬相关基因（ATGs）如ATG2B、ATG4B和ATG16L2，以及溶酶体相关膜蛋白（LAMPs）共同构成更有价值的复合指标。文章强调，多基因自噬特征与OS、无病生存、早期复发、免疫浸润和化疗敏感性相关，较单一蛋白更具转化潜力。
2.7. Metabolic Hormones in CRC
本节讨论代谢激素作为系统调节层的作用。胰岛素、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、瘦素、脂联素及胰高血糖素样肽等通过调控能量平衡、营养利用、炎症和TME互作影响CRC。高胰岛素血症和IGF轴活化促进PI3K/AKT与MAPK信号，支持肿瘤增殖与抗凋亡。瘦素和脂联素则通过相反方向调控肿瘤行为，并与肥胖相关内分泌失衡相联系。胰高血糖素及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关信号也可能通过AMPK、MAPK及免疫浸润通路参与CRC进展。作者认为，这些内分泌因子单独作为生物标志物的稳定性有限，但作为整合性内分泌—代谢特征的一部分具有潜在价值。
2.8. Convergence of Metabolic Programs into Functional Immunometabolic Configurations
文章在该节明确提出，各类代谢通路虽为叙述方便而分开讨论，但在CRC中实为相互联结的动态免疫代谢网络。糖酵解、氨基酸代谢、脂质代谢、线粒体功能、自噬及内分泌代谢信号共同调节营养可用性、氧化还原平衡与生物合成活动，并通过乳酸、犬尿氨酸等代谢物重塑TME，促进调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）扩增，抑制细胞毒性淋巴细胞功能。作者据此提出“功能性免疫代谢构型”的概念，认为其不仅描述肿瘤状态，也可能决定对化疗、靶向治疗及ICIs的敏感性与耐药性。
3. Therapeutic Strategies for CRC
本部分综述CRC治疗策略。文章首先回顾当前标准治疗：早期CRC以手术切除为主，局部进展或转移性疾病则根据分期、分子特征、原发灶部位和患者状态采用化疗、靶向治疗及免疫治疗。FOLFOX、CAPEOX、FOLFIRI及FOLFOXIRI构成标准一线方案；抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体适用于左侧RAS/BRAF野生型肿瘤；抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗则适用范围更广。对于dMMR/MSI-H亚群，ICIs如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和伊匹木单抗已成为关键治疗手段。作者同时总结了多项正在进行的新药和联合方案研究，尤其聚焦如何将“冷”性MSS肿瘤转化为可被免疫治疗应答的“热”肿瘤，包括抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合ICIs、针对BRAF
V600E或KRAS突变的靶向组合，以及HER2扩增患者的抗HER2策略。总体上，这一部分强调分子分型仍是当前治疗基础，但未来更需结合免疫代谢状态优化精准治疗。
4. Obesity and Adipose Tissue-Driven Immunometabolic Dysfunction in CRC
本章系统总结肥胖和脂肪组织驱动的免疫代谢失衡。作者指出，脂肪组织是动态的内分泌和免疫代谢器官，肥胖状态下的脂肪细胞功能障碍可导致白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）升高，激活核因子κB（NF-κB）和信号转导及转录激活因子3（STAT3）等促肿瘤通路；同时，高胰岛素血症、IGF-1轴活化、脂肪因子失衡及游离脂肪酸释放，共同为肿瘤提供代谢底物并促进增殖、炎症和免疫失衡。文章特别强调内脏脂肪组织（VAT）较皮下脂肪更具促炎和促肿瘤活性，并与肠道菌群失衡、肠屏障损伤及脂多糖（LPS）转位相联系。
在“Diet–Microbiota–Inflammasome Axis in Obesity-Associated CRC”小节中，作者论述饮食模式和肥胖相关菌群失衡如何通过降低短链脂肪酸（SCFAs）、增加促炎和基因毒性代谢物，激活Toll样受体4（TLR4）—NLR家族吡啶结构域蛋白3（NLRP3）炎性小体轴，放大黏膜炎症并促进肿瘤发生。
在“Adipocyte–Tumor Crosstalk and Metabolic Reprogramming”及“TME Remodeling and Intercellular Communication”中，文章总结脂肪细胞与肿瘤细胞之间存在直接的代谢与信号互作。邻近肿瘤的脂肪组织发生脂解、纤维化、部分棕色化及向癌相关脂肪细胞（CAAs）转化，为肿瘤提供脂肪酸并促进EMT与侵袭。缺氧通过HIF-1α驱动炎症、血管生成和代谢适应，而脂肪来源基质细胞和外泌体微小RNA（miRNAs）则进一步塑造免疫抑制性微环境。文章还指出，瘦素、抵抗素和脂联素等脂肪因子失衡，与系统性炎症协同促进CRC进展。
在“Visceral Obesity as a Major Risk Determinant of CRC”及“Metabolic Dysregulation as Systemic Drivers of CRC Risk and Tumorigenesis”中，作者整合流行病学与机制证据，指出体质指数（BMI）虽与CRC风险相关，但腰围、腰臀比及影像学内脏脂肪测量更能准确反映CRC相关代谢风险。2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征、高血糖、胰岛素抵抗和慢性炎症共同构成全身促肿瘤环境，并与早发性CRC相关。二甲双胍、GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）、β-羟丁酸（BHB）等代谢调节因素被讨论为潜在宿主导向干预手段，但其临床价值仍需进一步验证。
在“Diet–Microbiota Axis and Metabolic Inflammation in CRC”中，作者重点总结超加工食品（UPFs）、低纤维西方饮食、胆汁酸代谢异常以及微生物组功能改变如何通过炎症、DNA损伤和肠屏障破坏促进CRC；相对地，富含纤维、多酚和ω-3脂肪酸的饮食可增加SCFAs生成，改善代谢和免疫稳态。作者据此强调，饮食—微生物群轴是连接肥胖、系统代谢失衡与CRC风险的重要桥梁。
5. Immune Landscapes and Metabolic Constraints in CRC: Shaping the TME and Response to Immunotherapy
本章围绕CRC免疫景观与代谢限制展开。作者首先区分MSI-H/dMMR“热”肿瘤与MSS/pMMR“冷”肿瘤。前者因高肿瘤突变负荷（TMB）和新抗原生成而富含CD8
+ T细胞、辅助性1型T细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DCs）及三级淋巴结构（TLS），因而对ICIs敏感；但其也可因抗原呈递缺陷、干扰素γ（IFN-γ）信号破坏或Wnt/β-catenin、PI3K和转化生长因子β（TGF-β）通路活化而出现适应性免疫逃逸。相比之下，MSS/pMMR CRC通常TMB低、免疫细胞浸润少，且存在明显免疫排斥与免疫抑制，常由WNT/β-catenin、TGF-β、MDSCs、M2样TAMs和功能障碍性DCs共同驱动。
在“Metabolic Reprogramming of Immune Cells Within the TME of CRC and Immunological Determinants of Response to ICIs”中，作者强调肿瘤与免疫细胞在受限空间内争夺葡萄糖、氨基酸、脂质和氧。肿瘤高糖酵解、谷氨酰胺消耗、精氨酸耗竭、色氨酸—犬尿氨酸通路活化以及乳酸积累，均会削弱CD8
+ T细胞和NK细胞效应功能，促进Tregs和MDSCs扩张。脂质富集环境和FAO增强则支持Tregs、TAMs等免疫抑制细胞生存，同时诱导CD8
+ T细胞耗竭和内质网应激。作者由此将CRC中的免疫逃逸解释为一种由代谢竞争与代谢物信号共同驱动的免疫代谢失调网络。
在“Immunological Determinants of Response to ICIs”中，文章总结ICIs疗效的免疫学决定因素，认为MSI-H/dMMR仍是最稳健的预测标志，免疫浸润水平、Immunoscore、PD-L1表达、POLE突变、CMS分型及微生物群特征等也具有补充价值，但单一指标均不足以覆盖全部CRC亚型，未来需构建整合基因组、免疫和免疫代谢特征的综合模型。
在“Dietary Modulation of Antitumor Immunity: The Diet/Immune/Microbiota Axis and Its Impact on Intratumoral Immunity and Response to ICIs in CRC”中，作者总结饮食对肿瘤免疫与免疫治疗反应的调控作用。富纤维饮食和地中海式饮食有助于富集产生SCFAs的有益菌群，增强CD8
+ T细胞活化、维持上皮屏障并抑制炎症；而西方饮食及具促病性菌群则促进髓源抑制、M2样极化和免疫逃逸。生酮饮食、热量限制、蛋氨酸限制及微生物群移植等策略在前临床和早期研究中表现出增强ICIs疗效的潜力，但CRC特异性随机证据仍有限。
6. An Integrative Immunometabolic Model of CRC: From Risk to Precision Therapy
本节是全文理论整合的核心。作者提出CRC应被理解为一个动态演化的免疫代谢生态系统，其中肿瘤内在代谢、免疫细胞代谢、脂肪组织信号、宿主系统代谢状态以及饮食—微生物群输入共同决定疾病风险、进展和治疗反应。不同层级之间并非并列，而是通过营养竞争、代谢物积累、细胞因子网络及微环境重塑形成共同演化关系。
文章进一步指出，糖酵解、谷氨酰胺和一碳代谢、脂质合成、FAO及自噬共同建立“营养匮乏但代谢物丰富”的TME，由此压制CD8
+ T细胞和NK细胞，同时促进Tregs、MDSCs及M2样巨噬细胞。MSI-H肿瘤虽保留较高免疫浸润，但效应功能仍受限制；MSS肿瘤则更突出免疫排斥和代谢性抑制。基于此，作者提出多种可操作的干预节点，包括Wnt/β-catenin、TGF-β、精氨酸酶、IDO1、LDHA、HIF-1α、FASN和FAO等。与此同时，化疗可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）增强抗原呈递；某些药物可通过增加TMB或缓解免疫抑制提高ICIs敏感性；饮食和微生物群调节则可从宿主层面优化免疫代谢环境。最终，作者构建了一个“免疫代谢—脂肪组织治疗三角”，主张将肿瘤标志物、免疫参数和宿主相关指标共同用于患者分层与动态治疗决策。
7. Conclusions
结论部分强调，CRC的临床管理应从单一路径或单一基因异常导向，转向基于免疫—代谢表型的多层级、动态化精准干预。糖酵解、线粒体代谢、脂质代谢、氨基酸代谢和自噬相关程序不应被视为彼此独立的标志物，而是共同构成决定肿瘤适应性、免疫排斥和治疗脆弱性的功能性免疫代谢状态。作者认为，将这些代谢特征与既有分子分型、临床参数及宿主系统因素整合，有望显著提升CRC患者分层的精确度，发现更具情境依赖性的治疗脆弱点，并推动CRC精准肿瘤学向真正可预测、可操作的方向发展。
