《Cancers》：Four Decades of Molecular Innovation in Chronic Myeloid Leukemia: From Antisense Targeting to Treatment-Free Remission
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慢性髓性白血病（CML）是由BCR::ABL1融合激酶驱动的靶向治疗范式。过去四十年间，其治疗策略已由早期分子靶向方法和干扰素-α（IFN-α）发展至酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），显著改善了生存，并将CML转变为一种在很大程度上可控制的疾病。为全面概述这一演进
慢性髓性白血病（CML）是由BCR::ABL1融合激酶驱动的靶向治疗范式。过去四十年间，其治疗策略已由早期分子靶向方法和干扰素-α（IFN-α）发展至酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），显著改善了生存，并将CML转变为一种在很大程度上可控制的疾病。为全面概述这一演进过程，研究人员基于历史与临床相关性，对PubMed和Embase数据库开展叙述性文献检索，纳入同行评议论文、国际指南及里程碑式临床试验。通过这种由专家主导的综合分析，聚焦CML治疗中的关键里程碑，包括反义策略、干扰素治疗、第一代、第二代与第三代TKIs以及变构抑制剂的发展，本文分析了当前管理策略、无治疗缓解（TFR）及新兴疗法。伊马替尼（imatinib）的引入确立了癌基因靶向治疗的概念验证，并带来了持续的生存改善。第二代和第三代TKIs进一步加深了缓解深度并应对了耐药问题，包括T315I突变。近年来，变构抑制剂阿西米尼（asciminib）的开发引入了新的作用机制，并为既往经治患者拓展了治疗选择。此外，深度分子学缓解的实现使约40–60%的筛选患者能够达到TFR，从而将治疗目标重新定义为功能性治愈。包括新一代ATP竞争性抑制剂和变构抑制剂在内的新兴药物，在耐药性疾病中显示出令人鼓舞的活性，并可能进一步改善结局。因此，CML构成了转化肿瘤学（translational oncology）的独特模型，展示了机制性洞见如何驱动治疗创新。未来策略将聚焦于提高TFR比例、克服耐药、靶向白血病干细胞（LSCs），并改善全球治疗与监测可及性，最终目标是在大多数患者中实现功能性治愈。
1. Introduction
慢性髓性白血病（CML）在现代肿瘤学史上具有独特地位，长期被视为分子靶向癌症治疗的典范。其意义体现在多个“首次”：这是首个明确复发性染色体异常为致病事件的人类恶性肿瘤，首个阐明该异常分子结构的疾病，也是首个通过抑制单一致癌驱动因素而获得持久疾病控制与接近正常预期寿命的肿瘤。流行病学上，CML年发病率约为每10万人1.5例，占成人白血病的10–15%。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的广泛应用，死亡率已由伊马替尼前时代的10–20%显著下降至当代治疗背景下的约1%，疾病患病人数则持续上升。其细胞遗传学标志是费城染色体（Ph），即t(9;22)(q34;q11)易位形成的BCR::ABL1融合基因，该基因编码持续活化的酪氨酸激酶。p210是CML中最主要的异构体，而p190更多见于Ph阳性急性淋巴细胞白血病。BCR::ABL1持续激活RAS/MAPK、PI3K/AKT及JAK/STAT5等信号轴，并诱导活性氧（ROS）相关基因组不稳定，共同构成CML的分子发病基础。文章同时指出，在TKIs问世之前，CML已被用作早期分子靶向治疗实验平台，反义寡脱氧核苷酸（AS-ODNs）对BCR::ABL1 mRNA的抑制，已初步证明直接靶向致癌转录本可抑制白血病细胞增殖并诱导凋亡，这为后续激酶抑制策略奠定了概念基础。随着伊马替尼的引入以及更高代际抑制剂与无治疗缓解（TFR）理念的发展，CML治疗目标已由单纯长期控制进一步迈向功能性治愈。
2. Early Molecular Targeting Strategies: The Antisense Era
在TKIs开发之前，CML已成为分子靶向治疗最早的实验模型之一。20世纪90年代初，研究者尝试利用反义寡脱氧核苷酸（AS-ODNs）在mRNA水平选择性抑制致病基因表达。BCR::ABL1融合位点因其仅存在于Ph阳性白血病细胞、而不存在于正常造血组织中，成为理想靶点。早期体外研究证实，与BCR::ABL1 mRNA互补的AS-ODNs可抑制白血病细胞增殖和克隆形成；随后体内模型进一步表明，反义介导的BCR::ABL1表达抑制能够削弱白血病细胞生存与扩增能力。与此同时，针对c-myb等参与白血病细胞增殖调控基因的反义策略也被探索，并显示出在保留正常造血祖细胞的同时抑制白血病集落形成的潜力。此后，这些发现被推进至更接近临床的研究，研究者观察到靶向BCR::ABL1连接区的寡核苷酸可在自体骨髓样本中选择性减少Ph阳性集落，并维持正常祖细胞活性，从而支持离体净化策略在自体移植中的可行性。进一步研究促成了晚期CML患者自体移植前白血病细胞反义净化的早期临床方案。尽管AS-ODNs受到细胞内递送效率低、易受核酸酶降解及体内效力不足等药理学限制，其概念意义极为重要：这些研究较早证明了直接分子靶向BCR::ABL1这一致病驱动因素的可行性。回顾来看，反义时代虽未取得广泛临床成功，但其核心思想——对疾病特异性分子病变进行选择性攻击——后来被BCR::ABL1激酶抑制剂的成功充分验证。
3. The Interferon-α Era: The First Disease-Modifying Therapy in CML
在TKIs出现之前，首个能够显著改变CML自然病程的治疗是干扰素-α（IFN-α）。20世纪80年代引入的IFN-α，是首个能在相当比例慢性期患者中诱导持久血液学和细胞遗传学缓解的药物。临床研究显示，IFN-α可使60–80%的患者获得完全血液学缓解，并使约20–30%的患者达到部分或完全细胞遗传学缓解，这一效果明显优于传统减瘤药物如白消安或羟基脲。更重要的是，获得细胞遗传学缓解的患者长期生存显著改善，从而确立了细胞遗传学缓解作为CML关键治疗终点的地位。机制上，IFN-α兼具直接抗增殖、促进分化与免疫调节作用，可增强细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞介导的肿瘤控制，并调节骨髓微环境，使正常造血得以恢复。虽然IFN-α通常无法根除白血病克隆，但它首次证明药物治疗可以改变CML的自然史并延长生存。至20世纪90年代后期，IFN-α已成为慢性期CML标准一线治疗。然而，该疗法常伴随流感样症状、疲乏、抑郁及自身免疫并发症等明显毒性，且仅少数患者可获得深度和持久的细胞遗传学缓解，因此迫切需要更具选择性且更有效的靶向治疗。正是在这一背景下，针对BCR::ABL1激酶活性的抑制策略走向临床，并最终由伊马替尼开启全新治疗时代。
4. The Imatinib Revolution: Proof of Principle for Targeted Therapy
4.1. Discovery and Mechanism of Action
伊马替尼甲磺酸盐（STI571）是转化医学与理性药物设计的里程碑成果。其研发建立在ABL激酶结构与功能逐步阐明，以及BCR::ABL1持续激酶活性对CML表型“必要且充分”的认识基础之上。药物化学研究从2-苯氨基嘧啶衍生物中筛选出选择性蛋白激酶抑制剂，最终得到STI571。前临床研究表明，伊马替尼可选择性抑制BCR::ABL1阳性细胞增殖，同时相对保留正常造血祖细胞。结构生物学研究进一步揭示，其通过结合ABL激酶结构域的ATP结合裂隙并稳定其失活“DFG-out”构象，阻断底物磷酸化。由于这一机制依赖特定失活构象，其靶谱相对有限，主要包括ABL、KIT和PDGFR，从而赋予其较佳治疗指数。早期I期临床试验迅速证实其疗效，在对IFN-α耐药的慢性期CML患者中，伊马替尼几乎使全部患者获得完全血液学缓解，并使超过半数接受≥300 mg/d剂量治疗的患者获得完全细胞遗传学缓解（CCyR）。
4.2. Clinical Outcomes: A Paradigm Shift
伊马替尼的革命性影响在IRIS研究中得到决定性证实。该研究比较了每日400 mg伊马替尼与IFN-α联合低剂量阿糖胞苷在初诊慢性期CML中的效果。18个月时，伊马替尼组完全血液学缓解率为98%，CCyR率为76%，主要分子学缓解（MMR）率约39%，均显著优于对照组。随治疗延长，患者缓解持续加深，多数最终达到持久的细胞遗传学和分子学缓解。长期随访显示，5年总生存率接近90%，10年总生存率约83%，CML相关死亡率下降至每年约1%。这些结果从根本上改写了CML自然史：既往中位生存仅3–5年的致死性疾病，转变为可长期控制且预期寿命接近正常的慢性病。更广泛地说，伊马替尼首次在临床上有力证明，选择性抑制单一致癌驱动因素可在癌症中实现持久疾病控制，从而重塑整个肿瘤学领域。后续研究进一步支持400 mg/d作为最佳一线剂量，尽管更高剂量可加快早期分子学应答，但未带来明确长期生存优势。
4.3. Emergence of Resistance
尽管伊马替尼疗效显著，仍有部分患者出现原发耐药或继发耐药，长期随访中耐药或不耐受比例约为15–25%。最明确的耐药机制是BCR::ABL1激酶结构域点突变。研究首先证明，这些突变及基因扩增均可介导临床耐药，随后大量研究鉴定出不同突变谱及其对不同TKIs的敏感性差异，为突变指导治疗奠定基础。其中，T315I“门控位点”突变尤其关键：315位苏氨酸被异亮氨酸替代后，破坏了伊马替尼及多数第二代TKIs结合所需的关键氢键，导致高度耐药。除激酶结构域突变外，BCR::ABL1非依赖性机制同样重要，包括药物转运异常、替代信号通路激活，以及白血病干细胞（LSCs）持续存在。LSCs因静息状态、代谢适应及依赖Wnt/β-catenin和BCL-2相关存活程序，对TKIs相对不敏感，成为疾病根除的核心障碍。对这些机制的认识，直接推动了下一代及机制差异化治疗策略的开发。
5. Second- and Third-Generation TKIs: Overcoming Resistance and Optimizing Therapy
为克服伊马替尼耐药并实现更快、更深缓解，第二代TKIs如达沙替尼（dasatinib）、尼洛替尼（nilotinib）和博舒替尼（bosutinib）相继问世。达沙替尼兼具SRC/ABL双重抑制活性，可结合ABL激酶的活化和失活构象，因而对伊马替尼耐药突变具有更广谱活性。尼洛替尼是伊马替尼的结构修饰衍生物，对ATP结合位点亲和力更高，体外效力提高约20–30倍。博舒替尼同样为SRC/ABL双重抑制剂，但对KIT和PDGFR活性较低，因此毒性谱不同。前线随机研究表明，第二代TKIs较伊马替尼能更快诱导更深分子学应答，因此在高危患者或以尽快获得深度分子学缓解为目标时具有优势。第三代药物方面，奥雷巴替尼（olverembatinib，HQP1351）对天然BCR::ABL1及T315I突变均有活性，显示出在既往多线治疗失败患者中的应用潜力。
5.1. The T315I Challenge and Ponatinib
T315I突变是TKI时代最重要的治疗障碍。泊那替尼（ponatinib）通过独特结构设计规避门控残基位阻，专门用于克服该突变。在PACE研究中，泊那替尼使慢性期CML患者取得较高主要细胞遗传学缓解率，在T315I携带者中效果尤为突出。其长期疗效具有持久性，但动脉闭塞事件（AOEs）成为主要安全隐患。此后OPTIC研究确立了基于应答的剂量优化策略，即45 mg起始、达BCR::ABL1≤1%后减量，从而在维持疗效的同时降低血管毒性。
5.2. Molecular Monitoring and Treatment Milestones
TKI治疗的成功依赖于标准化应答标准和监测体系的建立。欧洲白血病网（ELN）持续更新推荐，将治疗反应分为最佳应答、警示与失败。当前核心里程碑包括3个月BCR::ABL1≤10%、6个月≤1%、12个月达到MMR。基于国际标准化尺度（IS）的定量实时PCR（qRT-PCR）是监测基石，治疗前2年通常每3个月检测一次，之后在稳定应答患者中每3–6个月检测一次。标准化分子监测不仅可及早识别治疗失败，也为MR4、MR4.5等深度分子学缓解概念及后续TFR策略奠定了基础。
6. Allosteric Targeting and the Treatment-Free Remission Era: Toward Functional Cure
6.1. Asciminib and the STAMP Paradigm: Targeting the Myristoyl Pocket
尽管ATP竞争性TKIs显著改善了CML结局，但对白血病干细胞持续存在及重度经治患者耐药问题仍难完全解决。阿西米尼（asciminib，ABL001）作为首创的STAMP（Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket）抑制剂，标志着激酶靶向策略的重要转变。与既往TKIs不同，阿西米尼结合ABL激酶结构域的豆蔻酰口袋，通过恢复ABL天然自抑制状态而稳定其失活构象。这一变构机制不同于ATP竞争性抑制，赋予其高度选择性，并使其对许多ATP位点耐药突变仍保有活性。即使在T315I背景下，阿西米尼在增量剂量下亦具有临床意义上的活性，但仍可能因豆蔻酰口袋突变或复合突变而产生耐药。阿西米尼的成功不仅带来新药物，也开辟了CML治疗中的变构抑制新类别，并为ATP位点与豆蔻酰口袋双重打击的联合方案提供依据。
6.2. Clinical Development and Positioning of Asciminib
阿西米尼首先在多线经治CML患者中证实活性，早期研究显示其在既往多TKI失败及T315I突变患者中可诱导可观的MMR。III期ASCEMBL试验比较阿西米尼与博舒替尼，结果阿西米尼在24周MMR率及耐受性方面均占优，因此确立其后线标准治疗地位。后续研究正探索其在更早治疗线及与ATP竞争性TKIs联合中的应用。其较低心血管毒性尤其适合长期生存管理与停药策略。此外，新型高度选择性ABL1抑制剂及其他STAMP抑制剂也在开发中，提示未来可能通过多机制联合进一步克服复合耐药并加深分子学缓解。
6.3. Deep Molecular Response and the Emergence of Treatment-Free Remission
TKI治疗持续优化后，MR4、MR4.5和MR5等深度分子学缓解逐渐成为现实，并由此催生TFR理念，即部分患者在停用TKI后仍可维持长期缓解。STIM研究首次前瞻性证明，约40%具有持续深度分子学缓解的患者可在停用伊马替尼后不发生分子学复发。随后EURO-SKI、ENESTfreedom和DASFREE等研究进一步证实，不同TKIs背景下均可实现TFR，长期维持率约为40–60%。多数分子学复发发生于停药后前6个月，而一旦重新启动TKI治疗，多数患者可迅速恢复分子学缓解，因此在严格分子监测下，TFR已成为安全且可实施的临床策略。影响TFR成功的因素包括TKI治疗总时长、稳定深度分子学缓解持续时间、较低Sokal风险以及潜在免疫学因素。
6.4. Biological Basis of Treatment-Free Remission: Leukemic Stem Cells as the Next Therapeutic Frontier
尽管TKIs在大多数患者中实现了长期疾病控制，LSCs仍是决定性生物学障碍。与快速增殖的白血病祖细胞不同，LSCs因静息性及对非BCR::ABL1依赖性生存程序的依赖，对激酶抑制不敏感，因此即便在持续深度分子学缓解患者中仍可能残留。近年来研究聚焦于LSCs持续存在的分子与代谢基础，包括Wnt/β-catenin、Hedgehog、JAK/STAT异常激活，以及自噬、线粒体氧化磷酸化和BCL-2家族蛋白失调。基于这些机制，TKIs与维奈克拉（venetoclax）、IFN-α、免疫调节剂、表观遗传治疗及代谢抑制剂的联合策略正在探索，目标不仅是加深分子学缓解，更在于清除或功能性抑制残余LSCs。与此同时，免疫监视在成功TFR中的作用愈加受到重视，表现为NK细胞活性增强、细胞毒性T细胞应答改善及骨髓微环境有利调节。由此，持续缓解可能依赖于残余白血病细胞与宿主免疫控制之间的动态平衡，而非绝对意义上的每一个恶性克隆均被清除。
6.5. Integrating Allosteric Inhibition and TFR: Future Directions
变构抑制与停药策略的结合构成当前CML研究前沿。基于阿西米尼的联合方案可能提高MR
4或更深缓解的获得率和速度，从而扩大符合TFR条件的人群。与此同时，直接靶向LSCs的新疗法，如Wnt/β-catenin抑制剂、BCL-2家族抑制剂以及疫苗、免疫检查点调节等免疫策略，也有望进一步提高TFR比例。文章据此指出，CML治疗的发展轨迹——从反义策略、IFN-α到ATP竞争性TKIs，再到变构抑制与停药治疗——构成了现代肿瘤学中最完整的转化路径之一。
7. Current Management of CML in 2026: An Integrated and Personalized Approach
2026年的CML管理体现出生物学认知与治疗创新的深度融合，核心特征是个体化、应答适配的综合策略。当前慢性期CML治疗药物包括仿制伊马替尼、第二代TKIs及阿西米尼。国际指南建议根据疾病风险评分、合并症、年龄与体能状态、药物相互作用以及患者对TFR的治疗目标进行一线选择。年轻患者及中高危患者通常更适合第二代TKIs，以尽早获得深度分子学缓解；老年或合并症明显者则常优先选择安全性更成熟的伊马替尼。博舒替尼适用于心血管风险较高者，而尼洛替尼和达沙替尼需警惕血管及胸膜肺毒性。值得注意的是，阿西米尼基于ASC4FIRST研究已获批用于新诊断Ph阳性CML慢性期，并在前线显示出良好MMR率和耐受性。管理层面，BCR::ABL1 qRT-PCR监测仍是核心，未达ELN里程碑时需调整剂量、转换TKI或进行突变分析。特殊情境中，老年及合并心血管疾病患者更强调耐受性和生活质量；妊娠期应避免TKIs，IFN-α仍是优选替代方案；儿童CML虽罕见但需关注生长发育、骨代谢、内分泌与依从性问题；加速期和急变期患者则常需强效TKI联合化疗，并尽早评估异基因造血干细胞移植。文章还强调，全球治疗与分子监测可及性差异仍是现实难题，尽管仿制伊马替尼改善了低中收入国家的可及性，但第二代TKIs和阿西米尼价格高昂、分子监测基础设施不足，严重限制了最优管理及TFR实践。
8. Conclusions
文章最后总结指出，过去四十年中，CML已从一种几乎必然致死的血液系统恶性肿瘤转变为现代肿瘤学最成功的范例之一。这一转变建立在费城染色体发现、BCR::ABL1致癌机制阐明、反义策略验证、TKIs开发及变构抑制创新的累积进步之上。特别是TFR的实现，使CML治疗目标由终身抑制疾病进一步推进到功能性治愈。尽管如此，LSCs持续存在、复杂突变背景下的耐药，以及全球医疗资源不平衡仍是关键未满足需求。未来CML管理将聚焦于三大方向：提高深度分子学缓解与持久TFR比例，开发针对LSCs和耐药机制的治疗策略，以及推动有效药物和标准化监测在全球范围内的公平可及。CML的历史表明，当机制性认识与治疗创新并行演进时，癌症治疗可以实现根本性突破。
