基于熔融电写（MEW）技术的仿生纤维架构优化用于3D打印聚合物心脏瓣膜：有限元建模与实验设计（FE-DOE）方法的联合应用

《Biomimetics》：Optimisation of Bioinspired Fibre Architectures for 3D-Printed Polymer Heart Valves via Melt Electrowriting (MEW) Using FE Modelling and Design of Experiments (FE-DOE)

　　

主动脉瓣狭窄主要通过经导管生物人工心脏瓣膜植入术进行治疗。然而，这些装置所用材料易发生过早失效。聚合物心脏瓣膜为现有商用装置提供了一种替代方案，通过纤维增强实现了更高的材料耐久性和可定制性。鉴于可用材料和结构的广泛性，需要一种系统化且高效的方法来设计和优化新型仿生聚合物瓣叶。本研究提出了一种框架，采用计算建模和实验设计（DOE）工具来优化采用熔融电写（MEW）技术制备的仿生3D打印纤维增强聚合物瓣叶。研究人员建立了有限元（FE）模型来表示MEW纤维增强聚合物瓣叶，将其应用于经导管主动脉心脏瓣膜。该瓣膜在生理加载条件下的行为被建模以预测瓣膜性能和瓣叶材料响应。这些模型首先被用于研究纤维取向对瓣膜性能和瓣叶响应的影响，从而展示了仿生纤维增强结构的优势。利用DOE方法，研究人员优化了MEW纤维增强结构与弹性体基体的结构组合，以改善瓣膜性能并降低瓣叶应力和应变。总体而言，该框架提供了一种高效且多用途的方法学，用于采用计算仿真方法优化纤维增强聚合物瓣叶，从而减少下一代装置在早期产品开发过程中对物理原型制作和测试的需求。

研究背景方面，主动脉瓣狭窄是主动脉瓣的常见病，影响美国4%的70岁以上人群，若不予治疗两年内死亡率达50%。当外科手术不适用时，多数治疗通过微创方式实施，如经导管主动脉瓣植入术（TAVI）。植入瓣膜的瓣叶由生物材料（猪或牛心包）制成，可能因材料失效和/或钙化而过早失效。心包为富含胶原的僵硬组织，若胶原纤维排列承载负荷，则可能提高TAVI装置的耐久性。然而，现有制造并未采用强化的纤维筛选方法，且获取具有理想纤维结构的组织面临挑战。聚合物心脏瓣膜作为耐久、生物相容的替代方案具有重要价值，目前多种聚合物瓣膜正在开发中，如Tria瓣膜、PolyNova瓣膜、PoliValve、HA-LLDPE瓣膜和Life Polymer等。部分研究聚焦于集成可定制的纤维增强结构，如Coulter等开发的3D打印瓣膜在聚合物基底上覆盖基于天然主动脉瓣纤维结构的仿生纤维。此外，生物仿生组织工程瓣叶也有相当进展，其中熔融电写（MEW）技术可用于制造仿生纤维增强结构。MEW是一种高度可控的挤出式3D打印技术，能产生生物学相关尺度的纤维结构，纤维直径可在>20 μm至<1 μm范围内精确调控。研究人员先前已研究天然猪主动脉瓣瓣叶的力学响应和胶原微结构。在此基础上，MEW可用于制造模拟天然瓣叶胶原纤维取向的仿生纤维增强结构，并将其嵌入顺应性弹性体基体中以模拟主动脉瓣瓣叶的结构和力学响应。有限元建模是辅助聚合物瓣膜设计和开发的强大工具，而实验设计（DOE）则能通过系统方法高效测试特征组合，实现对各特征影响的统计分析。

研究人员开展了以下研究：建立计算仿真框架，将MEW可制造纤维布局参数化和瓣叶厚度参数化，通过完全计算仿真工作流将增材制造设计自由度与瓣膜级性能和瓣叶应力-应变响应定量关联；首先采用离散纤维模型获取MEW-弹性体复合材料的力学响应，校准超弹性、纤维增强本构模型；随后验证仿生纤维取向的效益，并结合DOE确定最优结构组合；最终建立优化路径指导定向体外验证，同时最小化实验负担。

该研究得出以下结论：仿生纤维取向（基于天然瓣叶胶原结构的非均匀分布）相比径向、各向同性分布及无纤维增强结构，能更有效降低瓣叶应变、实现完全闭合并减少"风车"现象；通过DOE系统优化，确定最优结构组合为2层纤维、0.5 mm纤维间距、0.3 mm厚度（MD03），在保持低剖面装置需求的同时实现最佳力学响应折衷；所有模型的最大开口面积和平均开口面积均超过1.7 cm²的临床最低要求；瓣叶厚度对所有响应均有显著影响，增加厚度可降低应力、应变和达到最大开口面积的时间；纤维层数和纤维间距对瓣叶应力和应变的影响相反：较少层数和较大间距增加应变但降低应力，较大纤维间距还会延长达到最大开口面积的时间。

该研究的重要意义在于：建立了首个系统的FE-DOE框架，实现MEW纤维增强聚合物瓣叶的结构级优化；将增材制造设计自由度与瓣膜性能定量关联，无需迭代制造、组装或实验筛选即可快速识别最优结构配置；显著加速纤维-聚合物复合瓣叶的开发周期；该方法学可转移至其他聚合物-纤维组合和MEW架构，为探索高维增材制造参数空间提供可扩展的数字设计策略。

研究人员为开展研究使用了以下主要技术方法：采用Abaqus 2022建立离散纤维狗骨模型，模拟MEW嵌入弹性体的单轴力学响应，其中PDMS基体采用一阶Ogden超弹性模型，纤维采用基于PEEK的线弹性模型；通过Mcalibrate软件校准内置的Gasser-Ogden-Holzapfel（GOH）纤维增强本构模型参数；基于ACURATE neo2 Aortic Valve?（波士顿科学公司）构建三叶瓣模型，利用二次谐波生成（SHG）成像获取的胶原纤维取向数据设定56个分区局部纤维方向；在Abaqus/Explicit中进行脉动加载模拟，压力曲线源自ViVitro脉动流测试系统（ViVitro Labs Inc.）对尺寸大型ACURATE neo2装置的测试数据；使用定制MATLAB脚本通过边缘检测算法提取瓣膜开口面积；采用JMP Pro 18进行响应面设计的DOE分析，考察纤维层数、纤维间距和硅酮厚度三个结构特征；通过Mcalibrate进行最小二乘最小化参数识别，并进行网格敏感性分析和统计显著性检验（p ≤ 0.05）。

研究结果部分如下。

纤维取向分析：通过比较五种纤维配置（仿生取向、全周向、全径向、各向同性分散、无纤维）的瓣叶材料响应和瓣膜性能，发现仿生和全周向取向的瓣膜均能实现完全闭合且"风车"现象最小，而其他三种取向表现出过度瓣叶变形。无增强基体瓣叶腹区峰值应变达119.4%，径向纤维配置在联合缘达102.6%。仿生取向的峰值应变为66.4%，峰值应力为2.34 MPa。三区域平均应力-应变分析显示，仿生和全周向模型在各区域均表现出较低应变，尤其在缝合缘和自由缘。按10%应变间隔分组的体积百分比分析表明，仿生和周向模型在缝合缘区域大部分体积经历小于30%的应变，而其他配置多高于40%。开口面积分析显示，仿生和周向配置达到最大平均开口面积，无增强基体最差。

实验设计结果：DOE回归模型对各响应拟合良好，所有R²值均超过0.95。各因子单独对多种响应具有显著线性关系：层数和纤维间距显著影响瓣叶应力、应变和最大开口面积；纤维间距还显著影响达到最大开口面积的时间；瓣叶厚度对除缝合缘应变和平均闭合开口面积外的所有响应有强显著影响。配对因子分析显示，层数与纤维间距配对对应力（两区域）、最大和闭合开口面积有显著影响；层数与厚度配对对最大和闭合开口面积及达到最大开口面积的时间有显著影响。散点图和热力图分析表明：缝合缘和腹区应力随层数减少、纤维间距增大和厚度增加而降低；平均应变随较小纤维间距和增加层数而降低；最大开口面积受三因子显著影响但变化幅度很小；平均开口面积随厚度增加而增加，从0.2 mm至0.5 mm上升15.1%；达到最大开口面积的时间随厚度增加和纤维间距减小而缩短。

最优组合确定：从所有组合中识别出"最期望"组合为2层、0.5 mm纤维间距、0.4 mm厚度（MD04，期望度：0.78）。为保持低剖面装置，进一步确定2层、0.5 mm、0.3 mm（MD03，期望度：0.65）和5层、0.5 mm、0.2 mm（MD02，期望度：0.10）。三种组合的运行结果与软件预测比较显示：平均应力随厚度减小而增加；应变在某些区域降低而在其他区域增加。DOE预测准确，各结果均落在相应置信区间内，且正确预测了厚度减小时应力增加的趋势。MD02在某些区域的应变略低于预测值，主要由于优化组合间应变变化范围较小所致。MD03在各类别中结果与MD04相似但略差，表明维持低剖面需要材料力学响应的折衷。开口面积行为预测良好，所有结果均落在预测区间内且接近均值。MD02的平均开口面积低于另两种组合，达到完全开放的时间也略长。

讨论部分，研究人员指出该FE-DOE框架能有效指导未来仿生聚合物主动脉瓣的设计。通过离散纤维增强狗骨模型计算仿真获取PEEK纤维增强PDMS的应力-应变响应，并校准GOH模型参数，显著降低了三叶瓣模型中的计算复杂性和模拟时间。压力曲线虽与标准Wiggers图略有差异，但与其他生物人工瓣膜文献中的压力-时间曲线一致。不同纤维配置的比较清晰展示了增强结构对材料应变和瓣膜性能的影响，与Armfield等关于猪心包瓣叶的研究以及Serrani等关于优化纤维增强结构降低应变的研究结果相互印证。

仿生取向与周向取向性能相似，但仿生取向降低了缝合缘的峰值应变和应力，有助于延长材料寿命。非均匀纤维结构支持瓣叶不同区域的局部加载需求，实现了针对特定需求的 bespoke 定制。尽管本研究的仿生结构基于天然主动脉瓣瓣叶，但由于与建模瓣叶在几何形状和厚度上存在差异，该结构可能进一步优化。DOE分析确定了纤维间距、层数和总厚度对瓣叶和瓣膜性能的影响。所有模型均达到良好开口面积，远超1.7 cm²最低要求；除最硬组合外均实现完全闭合。应力和应变的更大差异见于腹区。DOE结果表明厚度对应力、应变和达到最大开口面积的时间均有显著影响，而纤维层数和间距对应力和应变的影响相反。三因子的复杂贡献支持了DOE方法的适用性，能平衡因子交互作用与各期望结果。最期望组合MD04（0.4 mm）厚于许多自膨胀TAVR瓣膜所用猪心包，但为满足低剖面临床需求，进一步确定了0.3 mm（MD03）和0.2 mm（MD02）的最优组合。验证结果显示DOE预测准确，除MD04和MD03的腹区应变实际值较最大预测值分别高7%和2%外，所有响应均落在95%预测置信区间内。MD02应变低于预测，部分归因于优化组合间应变变化范围较小。研究人员认为DOE模型应作为设计筛选工具而非局部应变量化的完全定量预测器。基于结果和工业对薄瓣叶的需求，MD03被认为是该数据集的最佳组合。

研究局限性包括：GOH本构模型最初为生物组织开发，可能未完全捕捉合成纤维-聚合物复合材料的微观力学行为；未包含完整支架框架，而ACURATE neo2?框架在瓣叶加载下会发生位移；未纳入流体流影响；纤维建模为无屈服的线弹性PEEK样材料，而PEEK实际屈服应变较低；部分DOE组合物理上无法用MEW制造（如10层结构在0.2 mm硅酮中因纤维重叠形成高峰而无法实现）。

研究结论：建立了FE-DOE框架，实现MEW纤维增强聚合物瓣叶的系统性架构级优化。通过参数化MEW可制造纤维布局和瓣叶厚度，将增材制造设计自由度与瓣膜级性能和瓣叶应力-应变响应定量关联。该方法无需迭代制造、组装或实验筛选即可快速识别最优结构配置，显著加速纤维-聚合物复合瓣叶的开发周期。尽管 findings 特定于所研究的材料体系，但该方法学可转移至其他聚合物-纤维组合和MEW架构。该框架为探索高维增材制造参数空间（包括纤维取向、间距、层策略、厚度、纤维直径、基体刚度及与MEW相关的潜在工艺变量）提供了可扩展的数字设计策略。通过整合有限元建模与结构化设计探索，研究建立了优化路径以指导定向体外验证，同时最小化实验负担。